Les curares, les antagonistes, le monitorage

jeudi 25 janvier 2007
par  Arnaud Bassez
popularité : 18%

LA BONNE GESTION DES CURARES ET DES MOYENS DE SURVEILLANCE.

Article réactualisé novembre 2016

La celocurine augmente de 0,5 à 1mEq/litre de bicarbonates

L’esméron® à 1,2 mg/kg permet une intubation en 1 minute en cas de contre-indication à la célocurine®.

- On utilise le muscle sourcilier pour intuber
- le muscle adducteur du pouce pour extuber. (muscle sensible aux curares)

Le sourcilier donne une réponse qui optimise la décurarisation alors que l’adducteur donne une réponse plus basse qui montre une curarisation résiduelle

Le sourcilier est analogue aux muscles laryngés, abdominaux (reste toujours un peu curarisé, récupère plus vite)

  • Avantage : site unique &
    ↓ délais d’intubation
  • Inconvénient : changement de site.

L’adducteur du pouce est analogue aux muscles pharyngés, au diaphragme aux muscles périphériques (curarisation totale mais récupère moins vite).

Il faut calibrer le TOF watch pour rendre plus valide la mesure à l’adducteur du pouce.

Monitorage de la curarisation, TOF Watch, la plaquette explicative

-  Petit mémento IADE

On peut dire que

  • Le sourcilier c’est ce que voit le chirurgien
  • L’adducteur donne le bon reflet et la bonne sécurité
  1. Le positionnement du capteur du TOF (moyen mémo-technique proposé)
    - L’électrode blanche : la plus près du buste ( Blanche-Buste, proximale )
    - L’électrode noire la plus éloignée du buste (la noire n’est pas dans la lumière, donc est la plus loin, distale).

Le PTC : post tetanic count
- simple twich (1Hz) pendant 5 secondes (fréquence élevée (50 à 100 Hz)
- se fait à l’adducteur. Acte douloureux ++ qui doit se faire sous AG. Permet de voir la curarisation profonde.

  1. * entre 0 & 5 bloc très profond
  2. * entre 5 & 10 bloc moyen
  3. * > 10 bloc allégé (1 réponse au TOF)

Entre 2 PTC il faut 6 minutes de délai.
Si on a une réponse au TOF, ne pas faire de PTC car les muscles sont saturés. Le PTC permet d’être en adéquation avec le chirurgien.

Décurarisation

extubation : on extube quand T4/T1 supérieur ou égal 90%

Le rapport T4/T1

- 0,2 : ventilation minute adéquate
- 0,3 : seuil de détection visuelle au TOF
- 0,4 : head lift test
- 0,6 : seuil de détection au DBS
- 0,7 : traction canule buccale
- 0,9 : seuil d’extubation
- 1 : décurarisation adéquate

DBS : Si la 2e réponse = à la 1ere, on peut dire que le patient a au moins un T4/T1 à 60 %

  • Prostigmine : Quand il y a au moins deux, ou mieux, quatre réponses au TOF. 40 mcg/kg. L’ajout d’atropine dépend du pouls du patient, de son traitement, des éventuelles contre-indications.
  • Bridion® :
    - bloc modéré : TOF > ou = 2 réponses 2mg/kg

- bloc profond : PTC entre 0 & 5 ou TOF < à 2 réponses:4 mg/kg

- réversion immédiate (ventilation impossible) 16 mg/kg

Ne fonctionne que sur les stéroïdes : esmeron® et norcuron®

Une fois antagonisé, il faut vérifier que ça marche.

Gardez à l’esprit qu’une fois antagonisé, il faut changer de molécule ou attendre 24 heures avant de pouvoir recurariser.
Une antagonisation au bridion nécessite 24 heures de délais d’après le laboratoire NV organon.

Un bon "truc" à savoir en cas d’allergie à l’esméron (rocuronium). Utilisez du sugammadex (bridion) 16 mg/kg. Reversion immédiate et molécules "coupables" emprisonnées. Le traitement symptomatique s’impose si besoin, mais les effets peuvent en être diminués grâce à cette action.

Lettre MSD changement de distributeur

Matériel TOF WATCH

A lire sur le couple sugammadex-rocuronium (pubmed en anglais)

Et l’autorisation tardive (le 15 décembre 2015) de la FDA américaine pour l’utilisation du sugammadex, alors qu’en France il est utilisé depuis plusieurs années.

§§§

- Je mets à la disposition de tous, le livret du monitorage de la curarisation, des laboratoires Schering Plough, qui est un mode d’emploi. Je précise qu’aucune mention interdisant tout procédés de copie et de diffusion n’est mentionnée dans le présent guide. Ceci est donc un scanne de la brochure dans son intégralité. La réduction n’étant pas probante, je laisse la taille initiale du document. Pour que chacun sache se servir du TOF watch’s.

Monitorage de la curarisation, bases théoriques et application clinique

- Pour approfondir sa connaissance sur le Sugammadex (Bridion*)

- L’article de la SOFIA eurékiade où l’histoire du curare est rapportée en détail

- L’histoire des curares

Histoire du mot curare (Pr Lienhart)
Un travail absolument RE-MAR-QUA-BLE !
174 pages. Culture, érudition, histoire. Pour les passionnés et tous les autres !

- Une alerte sur la pholcodine et ses effets avec certains curares

Alerte relayée par une étude ALPHO

- Des précautions à prendre pour la conservation du Suxaméthonium.
A ce sujet, la conservation au froid du suxaméthonium est remise en cause par

P. Dewachter1*, F. Adnet2 et C. Mouton-Faivre3 lors d’une publication dans les Annales Française Med. Urgence (2016) 6:147–148

- Froid et suxaméthonium : une recommandation non fondée

Cold Storage and Suxamethonium : An Unfounded Recommendation

  • 1 Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale, groupe hospitalier de Paris-Seine-Saint-Denis, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, & INSERM UMR S970, Sorbonne Paris Cité, France
  • 2 Service des urgences, hôpital Avicenne, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris & Inserm U942, Université Paris 13, F-93000 Bobigny, France
  • 3 Centre hospitalier universitaire de Nancy, hôpital de Brabois, service de dermatologie et consultation d’allergo-anesthésie & université de Lorraine, France

Froid et suxaméthonium, une recommandation non fondée. (Dewatcher-Adnet-Mouton Faivre)

- À lire,

Physiologie de la plaque motrice

Podcast interuniversitaires

Vidéo conférence à suivre

Myorelaxants ; Ph. Dubois

— -

Documents à lire

Les curares
Tableau complet sur tous les curares.
monitorage du curare
monitorage curarisation Docteur O. Cantini
SUGAMMADEX - Pr BAILLARD
curares antagonistes 2007
Monitorage de la décurarisation (Damien CHAPPARD)
Le sugammadex (J. Raft , A.-S. Lamotte, C. Meistelman)
Curarisation, décurarisation, surveillance (Pr Ripart)
Bridion (Sugammadex)
CASE REPORT Allergie au sugammadex
Curarisation residuelle en SSPI
curarisation residuellle (adiam)
Le monitorage neuromusculaire revue et mise à jour
monitorage de la curarisation
Monitorage de la fonction neuromusculaire (dr Donati)
Succinylcholine versus rocuronium for rapid sequence intubation in intensive care a prospective, randomized controlled trial
Physiologie de la plaque motrice
Les différentes familles de curares
Suxaméthonium (Célocurine®)
Le point sur les curares en 2008 (pr Plaud)
Monitorage de la curarisation, bases théoriques et application clinique
Monitorage de la curarisation, TOF Watch, la plaquette explicative
Le bridion, la fiche technique
Monitorage de la curarisation et antagonistes (Christophe Baillard)
Comparison between the effects of rocuronium, vécuronium and cisatracurium using tain of four and clinical test in elderly patients
Monitorage de la curarisation et antagonisation, dr Roullet
L’allergie à la succinylcholine - le chaud et le froid
Curarisation résiduelle (Meistelman,Fuchs-Buder)
Le monitorage de la curarisation. Pourquoi et comment. (Dr Ph. DUBOIS)
Thèse du dr LEMOINE AMELIE 2012. Antagonisation du bloc neuromusculaire profond chez le sujet obèse. evaluation de l’efficacité du sugammadex à dose calculée selon le poids idéal ou le poids réel
Curarisation en anesthésie et en réanimation mode d’emploi en 2017 (Pr Baillard)
N. Colegrave-bordeaux-sfco-2015-Pièges et solutions pour un monitorage fiable de la curarisation
TOF-Watch®SX-un-moniteur-calibré-vs-TOF-Scan®
Comparaison de 2 moniteurs de la curarisation à l’adducteur du pouce. TOF watch S, un moniteur calibré vs TOF scan, un moniteur non calibré. Mémoire IADE Florence-COUTON-2016

Indications des antagonistes en anesthésie (néostigmine, flumazénil, naloxone)


Pharmacologie des curares

Source EMC

  • Claude Meistelman : Professeur des Universités, praticien hospitalier
    Chef du service d’anesthésie-réanimation chirurgicale des hôpitaux de Brabois, centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vandoeuvre France
  • Bertrand Debaene : Médecin des centres anticancéreux, chef du service d’anesthésie
    Institut Gustave Roussy, Villejuif France
  • François Donati : Professeur à l’université de Montréal, chef du département d’anesthésie
    Montréal , Canada France

- Résumé
Les curares bloquent la transmission neuromusculaire en se fixant sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques de la plaque motrice. Depuis l’apparition de la d-tubocurarine, de nombreuses molécules de synthèse sont apparues. Les curares non dépolarisants appartiennent à deux grandes catégories : les benzylisoquinolines dérivées de la d-tubocurarine et les curares stéroïdiens issus du pancuronium. Les effets secondaires des molécules apparues ces dernières années sont inférieurs à ceux de leurs prédécesseurs. En fonction de leur durée d’action clinique, on distingue : des curares ultracourts (moins de 8 minutes) : Org 9487, de courte durée d’action (8 à 20 minutes) : le mivacurium, de durée d’action intermédiaire (20 à 50 minutes) : atracurium, cisatracurium, vécuronium, rocuronium et des curares de longue durée d’action (plus de 50 minutes) : pancuronium. Le suxaméthonium reste le seul curare dépolarisant utilisé malgré ses effets secondaires car son profil pharmacodynamique reste inégalé. C’est le curare de choix en cas d’anesthésie du patient à l’estomac plein.

  • Plan
  • Introduction
  • Curares non dépolarisants (+)
  • Curares dépolarisants (+)

Introduction

Plus de quatre siècles se sont écoulés entre la découverte par Sir Walter Raleigh d’un poison dans lequel les Indiens d’Amérique du Sud trempaient leur flèche et l’utilisation, par Griffith et Johnson en 1942, d’intocostrin ou d-tubocurarine pour provoquer un relâchement musculaire lors d’une anesthésie générale. Dès 1943, Wintersteiner et Dutcher réussissaient à extraire des quantités suffisantes de d-tubocurarine à partir de chondodendron tomentosum pour débuter la commercialisation, ce qui a permis l’essor de l’anesthésie balancée. Depuis la d-tubocurarine, de nombreux curares sont apparus mais la majorité des molécules actuellement disponibles chez l’homme est obtenue par synthèse. La marge de sécurité des curares au cours de ces 50 dernières années s’est trouvée améliorée grâce à la synthèse de molécules présentant peu ou pas d’effets secondaires. L’emploi des curares reste limité à l’anesthésie-réanimation, la présence d’un matériel d’intubation et d’assistance ventilatoire étant indispensable avant toute administration.

Curares non dépolarisants

Propriétés générales

  • Mode d’action
    Les curares agissent essentiellement en se fixant sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la jonction neuromusculaire.

Récepteur cholinergique (fig 1)
Le récepteur nicotinique postsynaptique est constitué de cinq sous-unités protéiques arrangées en forme de rosette dont le centre devient perméable sous l’effet de l’agoniste approprié. Deux sous-unités α sont identiques mais séparées par une unité β, les deux autres sous-unités sont appelées δ et . Les récepteurs foetaux et extrajonctionnels possèdent une unité γ au lieu d’une unité . Chacune de ces sous-unités est une protéine dont les deux terminaisons se trouvent du côté extracellulaire de la membrane. Lorsque le récepteur est au repos, les domaines membranaires des cinq sous-unités se touchent de sorte que le récepteur ou canal est bouché. La partie extracellulaire a la forme d’un entonnoir et constitue à peu près la moitié du récepteur. Lorsque le récepteur est ouvert, la partie la plus étroite de l’entonnoir mesure 0,65 nm ce qui permet juste le passage des ions positifs comme le Na+ et le K+. Le poids moléculaire du récepteur est d’environ 250 kDa [151]. La densité des récepteurs cholinergiques au niveau de la plaque motrice est d’environ 10 000/μm2 au niveau des crêtes des replis. En revanche, la densité des récepteurs extrajonctionnels est faible (20/μm2) [198].

La molécule d’acétylcholine a une affinité particulière pour les sous-unités α. Le récepteur ne devient activé que s’il y a deux molécules d’acétylcholine liées simultanément à chacune de ces deux sous-unités. Il en résulte un changement de conformation des protéines du récepteur qui va provoquer l’ouverture du centre de la rosette et le passage des ions. Le délai d’ouverture d’un canal est d’environ 10 μs pour une durée d’ouverture de 1 ms. Les ions Na+ sont en quantité beaucoup plus importante à l’extérieur, ils sont attirés vers l’intérieur de la cellule en raison d’une part du potentiel intracellulaire négatif, et d’autre part du gradient de concentration favorable. La sortie des ions K+ est freinée par le potentiel électrique négatif. L’entrée d’ions positifs entraîne une dépolarisation dont l’amplitude dépendra du nombre de récepteurs activés et donc du nombre de vésicules d’acétylcholine libérées lors de la stimulation nerveuse. Un quantum d’acétylcholine (10 000 molécules environ) active environ 1 700 récepteurs [24]. Sachant qu’il faut deux molécules d’acétylcholine par récepteur, 3 400 molécules environ vont être utilisées pour produire une dépolarisation de 0,5 à 1 mV, les autres molécules d’acétylcholine étant hydrolysées par l’acétylcholinestérase ou diffusant à l’extérieur de la fente synaptique [64]. Lors de l’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse, 200 quanta d’acétylcholine en moyenne sont libérés ce qui permet d’activer environ 340 000 récepteurs de la plaque motrice, ce qui est plus que suffisant pour produire un changement de potentiel au niveau de la plaque motrice appelé " potentiel de plaque " [120]. Ce potentiel a une amplitude d’au moins 40 à 50 mV au-dessus du potentiel de repos [24]. C’est ce potentiel de plaque qui donnera naissance à un potentiel d’action de la fibre musculaire. En plus des phénomènes de libération par quanta, l’acétylcholine extravésiculaire pourrait atteindre la plaque motrice par un processus de fuite [121].

  • Canaux ioniques
    Le potentiel de plaque va s’étendre à la zone périjonctionnelle qui se caractérise par un grand nombre de canaux sodiques qui peuvent être activés par un changement de potentiel électrique mais sont insensibles à l’acétylcholine. Contrairement au récepteur cholinergique, ils sont orientés vers l’intérieur de la cellule et ne laissent passer que les ions Na+. Le canal sodique en position de repos est fermé. La dépolarisation les active ce qui attire encore plus de Na+ vers l’intérieur de la cellule et provoque l’activation de plus de canaux. L’activation de ces canaux produit un potentiel d’action qui va se propager de proche en proche par activation d’autres canaux sodiques sur toute la longueur de la fibre musculaire. Le processus se termine par une inactivation des canaux sodiques 1 à 2 ms après leur activation et l’ouverture des canaux potassiques permettant une sortie rapide d’ions K+ et la repolarisation membranaire. Le potentiel d’action se propage vers les deux extrémités de la fibre musculaire, il provoque une ouverture des canaux calciques qui laissent entrer le calcium dans la fibre musculaire. Les canaux calciques sont situés sur la membrane cellulaire, sur les culs-de-sac de cette membrane ainsi que sur la membrane du réticulum endoplasmique.

L’ouverture des canaux calciques provoque une arrivée soudaine de Ca++ intracellulaire qui inhibe l’action d’une protéine intracellulaire, la troponine, dont le rôle est d’empêcher l’interaction entre les filaments d’actine et de myosine. Les deux protéines vont alors pouvoir former des ponts entre elles, ce qui aura pour effet de raccourcir les filaments, de les solidifier et d’entraîner la contraction musculaire [60].

Effets postsynaptiques des curares non dépolarisants
Les curares non dépolarisants agissent de façon compétitive en se liant au même site d’action que l’acétylcholine au niveau des sous-unités α [184]. L’administration de curare entraîne une baisse progressive du potentiel de plaque motrice. À partir du moment où le potentiel de plaque ne peut plus atteindre le seuil, il n’apparaît plus de potentiel d’action ni de contraction musculaire. Pour chaque fibre musculaire, il s’agit d’une loi du tout ou rien. Il suffit qu’une seule des deux sous-unités α soit occupée par une molécule de curare pour que le récepteur soit bloqué. Cette interaction est appelée compétitive car l’action des curares non dépolarisants peut être contrecarrée par un excès d’acétylcholine. Dans ce cas, l’interaction entre l’acétylcholine et le récepteur nicotinique devient plus probable que celle entre le curare et le récepteur en raison de la concentration plus élevée d’acétylcholine. Les curares non dépolarisants pourraient aussi obstruer le récepteur cholinergique en position ouverte car ce sont des molécules contenant une ou deux charges positives et attirées vers l’intérieur de la plaque motrice mais trop grosses pour passer par le canal [24]. Cet effet est probablement négligeable aux concentrations usuelles car il y a en moyenne 140 000 à 1 400 000 fois plus d’ions Na+ que de molécules de curare non dépolarisant dans la fente synaptique.

La présence de plus de récepteurs qu’il n’en faut pour atteindre le seuil pour la propagation d’un potentiel d’action est connue sous le nom de marge de sécurité. Un curare doit se lier à un grand nombre de récepteurs avant que n’apparaisse un bloc neuromusculaire (tableau I). Chez le chat, au moins 75 % des récepteurs, au niveau du muscle tibial postérieur, doivent être occupés par un curare non dépolarisant pour que la paralysie s’installe, le bloc complet n’étant obtenu que lorsque 92 % environ des récepteurs sont occupés [183]. Quoique les chiffres exacts puissent être différents selon les espèces et/ou les muscles étudiés [239], le principe demeure : la curarisation se produit à l’intérieur d’une fourchette de fréquence d’occupation des récepteurs relativement étroite [24].

  • Effets présynaptiques des curares non dépolarisants
    Il existe des récepteurs nicotiniques cholinergiques au niveau des terminaisons nerveuses présynaptiques. Le rôle de ces récepteurs serait de permettre un rétrocontrôle positif et la mobilisation des vésicules d’acétylcholine présynaptiques pour que sa libération soit maintenue lors des stimulations à haute fréquence [25]. L’acétylcholine augmenterait sa propre mobilisation par une activation des canaux calciques avec entrée de calcium qui se combinerait avec la calmoduline pour entraîner une inhibition de la synapsine I et un mouvement des vésicules vers les zones actives [25]. Plusieurs faits sont en faveur du rôle de ces récepteurs. L’application d’acétylcholine directement au niveau de la plaque motrice n’entraîne pas de diminution de potentiel de plaque lorsque la fréquence est élevée. De même, la quantité d’acétylcholine diminue peu lors d’une stimulation à haute fréquence alors que la présence d’un curare non dépolarisant accentue cette baisse [94]. Ces faits indiqueraient que l’épuisement en présence de faibles doses de curare non dépolarisant n’est pas un phénomène postsynaptique mais est lié au blocage de ces récepteurs présynaptiques.
  • Effets sur le système nerveux autonome (tableau II)
    Ces effets sont tous dose dépendants, additifs. Leur intensité n’est pas diminuée par le ralentissement de la vitesse d’injection.
  • Effet ganglioplégique
    Cet effet est lié au blocage des récepteurs nicotiniques postsynaptiques situés au niveau ganglionnaire. Il peut être mis en évidence, chez le chat, en mesurant la contraction de la membrane nictitante secondaire à une stimulation sympathique ainsi que l’inhibition de la bradycardie induite par une stimulation vagale. L’effet ganglioplégique a été observé essentiellement avec la d-tubocurarine, où il survient à des doses proches des doses curarisantes [110]. Il est quasiment inexistant avec les curares stéroïdiens, l’atracurium ou le mivacurium, car il faut des doses au moins 50 fois supérieures aux doses curarisantes.
  • Effets sur les récepteurs muscariniques
    L’inhibition des récepteurs muscariniques M2 situés au niveau du noeud sinusal peut être responsable d’une tachycardie. Cet effet est mis en évidence chez l’animal en mesurant l’intensité de la bradycardie secondaire à une stimulation vagale [110] ou à l’administration d’un agoniste muscarinique telle la méthacholine [23]. Les éventuelles propriétés vagolytiques d’un curare sont appréciées par le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est aux environs de 4 pour le pancuronium alors qu’il est de 25 pour l’atracurium [111] et 80 pour le vécuronium [221]. De tous les curares non dépolarisants, la gallamine est le plus vagolytique, le rapport étant égal à 0,6 [110]. Les effets vagolytiques de la gallamine apparaissent à des doses inférieures aux doses curarisantes. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est égal à 0,6 pour la d-tubocurarine mais il est la conséquence de l’effet ganglioplégique au niveau du système cholinergique. En effet ce rapport devient supérieur à 20 quand on utilise la méthacholine pour déterminer l’effet vagolytique [24]. Il n’a pas été mis en évidence d’effets des curares sur les récepteurs muscariniques de type M3 qui sont situés dans les vaisseaux et sont impliqués dans les phénomènes de vasodilation.

Il existe également des récepteurs présynaptiques muscariniques de type M2 au niveau des terminaisons noradrénergiques. Ces récepteurs auraient pour rôle de diminuer la libération de noradrénaline. En bloquant ces récepteurs, le pancuronium et la gallamine augmenteraient la libération de noradrénaline ce qui majorerait la tachycardie liée à leurs propriétés vagolytiques [24, 232].

D’autres récepteurs muscariniques de type M2 sont présents au niveau des interneurones dopaminergiques de type SIF (small intensely fluorescent). Ces neurones sont activés par l’acétylcholine libérée par les collatérales des fibres cholinergiques préganglionnaires. La dopamine libérée par ces neurones entraîne une hyperpolarisation des neurones postganglionnaires adrénergiques, ce qui entraîne une inhibition de la transmission ganglionnaire [23, 24]. Le bloc de ces récepteurs muscariniques induit par la gallamine et le pancuronium entraîne une facilitation de la transmission ganglionnaire et de l’activité sympathique [91, 92].

  • Effets sur la libération et le recaptage de la noradrénaline
    Le pancuronium et le fazadinium bloquent le recaptage neuronal de la noradrénaline [57, 196] (type 1) au niveau du muscle cardiaque et des fibres lisses. Bien que cet effet apparaisse pour de fortes doses, c’est ce mécanisme qui expliquerait l’éventuelle augmentation de concentration plasmatique des catécholamines observée chez certains patients [173], tels ceux porteurs d’un phéochromocytome. Cet effet serait aussi à l’origine des interactions observées avec d’autres médicaments capables de bloquer le recaptage des catécholamines, tels les imipraminiques. Des tachycardies, voire l’apparition de troubles du rythme, ont été décrits chez des patients traités de façon chronique par de l’imipramine et ayant été anesthésiés avec une association halothane-pancuronium [78].

L’atracurium peut inhiber le recaptage de type 1 et de type 2 (extraneuronal) mais à des concentrations très supérieures à celles entraînant un bloc neuromusculaire [24].

  • Libération d’histamine
    Histaminolibération non spécifique

De nombreux composés basiques chargés positivement peuvent entraîner une histaminolibération. Le mécanisme est lié à la fixation et à l’action directe du curare à la surface des mastocytes et des basophiles ce qui va entraîner une libération d’histamine, le calcium étant impliqué dans ce mécanisme. L’histaminolibération non spécifique est une exagération de l’effet pharmacologique. Elle n’est pas médiée par des anticorps et survient sans exposition antérieure au produit. Elle est favorisée par la vitesse d’injection du curare, la dose [200] ainsi que l’existence d’un terrain atopique [133]. La traduction clinique d’une histaminolibération non spécifique est habituellement moins sévère que lors d’une réaction immunologique car la libération d’histamine est moins massive [133]. La d-tubocurarine est fortement histaminolibératrice, celle-ci survenant pour des doses proches des doses curarisantes. Une dose de 500 à 600 μg/kg en 30 secondes multiplie par 4 à 6 les concentrations d’histamine plasmatique. Les autres benzylisoquinolines (atracurium, mivacurium) entraînent une histaminolibération pour des doses égales à trois fois la DA95. Le cisatracurium est le premier curare de ce groupe quasiment dénué d’effets histaminolibérateurs aux posologies usuelles. Les curares stéroïdiens n’entraînent pas d’histaminolibération. Les curares semblent induire une histaminolibération préférentiellement à partir des mastocytes cutanés plutôt qu’à partir des mastocytes pulmonaires comme ce peut être le cas avec le propofol [150]. Elle peut se traduire cliniquement par une éruption cutanée transitoire au niveau du visage et du cou, une tachycardie, voire une baisse transitoire de la pression artérielle pendant les 5 minutes suivant l’injection.

  • Anaphylaxie
    Les accidents allergiques peuvent survenir avec n’importe quel curare. Il s’agit de réactions d’hypersensibilité immédiate (type I) liées à la production d’IgE (immunoglobulines E) spécifiques qui se fixent sur les récepteurs spécifiques membranaires des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants ainsi que sur des récepteurs spécifiques situés sur les plaquettes et les éosinophiles [133]. La partie allergénique des curares est l’ammonium quaternaire. Les patients peuvent avoir été sensibilisés par une exposition antérieure à un curare ou à des substances porteuses d’ions ammonium quaternaires (agents cosmétiques, désinfectants, etc). Ces mécanismes de sensibilisation expliquent la grande fréquence des réactivités croisées entre curares (70 %) ainsi que la possibilité d’accidents chez des patients n’ayant jamais été anesthésiés. L’administration de l’allergène entraîne sa réaction avec les IgE et l’accident anaphylactique par activation membranaire des basophiles et des mastocytes aboutissant à la libération massive de médiateurs préformés (histamine, tryptase, sérotonine) et reformés (prostaglandines, leucotriènes, facteur d’agrégation plaquettaire). En cas d’accident anaphylactique, les signes cliniques sont habituellement au complet et sont souvent plus graves qu’en cas d’accidents anaphylactoïdes [133]. Les curares n’entraînent pas d’activation de la voie du complément.
  • Activité anticholinestérasique
    En raison de leur parenté structurale avec l’acétylcholine, les curares peuvent se fixer sur les sites actifs des cholinestérases et entraîner une éventuelle inhibition de leur activité. L’inhibition de l’acétylcholinestérase d’origine globulaire survient pour des concentrations très supérieures à celles responsables du bloc neuromusculaire et n’a aucune traduction clinique. De même, l’inhibition de la butyrylcholinestérase plasmatique ne survient que pour des doses très élevées, exception faite du pancuronium [220]. L’inhibition de la butyrylcholinestérase par le pancuronium survient pour des concentrations 1 000 fois inférieures à celles observées avec les autres curares non dépolarisants [24]. Le rapport des concentrations inhibant l’activité des cholinestérases de 50 % (I50AChE/I50BuChE) est proche de 5 000 pour le pancuronium alors qu’il est compris entre 2 et 12 pour la majorité des autres curares non dépolarisants. L’inhibition de la butyrylcholinestérase par le pancuronium explique la longue durée d’action d’une faible dose de mivacurium (10 μg/kg) injectée en fin d’intervention, chez un patient préalablement curarisé par du pancuronium [80].
  • Relation structure-activité
    Les curares non dépolarisants sont tous porteurs d’au moins un groupe ammonium quaternaire, le plus souvent deux, qui permettent la fixation au niveau des mêmes sites que l’acétylcholine sur le récepteur cholinergique. Les deux ammoniums sont séparés par une structure lipophile de taille variable. Pendant longtemps, on a considéré que la distance entre les deux atomes d’azote devait être comprise entre 12 et 14 A [21]. Cette notion a moins d’importance avec les curares non dépolarisants qu’avec les curares dépolarisants, la distance étant de 10 à 11 A pour certains curares stéroïdiens. À l’opposé, certains dérivés des benzylisoquinolines ont une distance de 18 à 21 A entre les deux ammoniums. De même, l’existence de deux ammoniums quaternaires n’est pas indispensable, le second atome d’azote pouvant être sous forme tertiaire et non quaternaire aux pH physiologiques (d-tubocurarine, vécuronium). La gallamine est le seul curare porteur de trois ammoniums quaternaires [22]. Les curares non dépolarisants sont tous des molécules hydrosolubles diffusant mal en dehors du secteur hydrique extracellulaire en raison de leur ionisation aux pH physiologiques. Le passage de la barrière hématoencéphalique ou foetoplacentaire est donc faible.

Deux grandes familles de curares non dépolarisants existent : les dérivés stéroïdiens et les benzylisoquinolines. La classe des curares stéroïdiens comprend le pancuronium, le pipécuronium, le vécuronium, le rocuronium et l’Org 9487. Ces agents ont en commun leur absence d’effets histaminolibérateurs. Certains peuvent avoir des propriétés vagolytiques (pancuronium). Ils sont tous éliminés par le rein, de plus le vécuronium et le rocuronium sont métabolisés dans le foie. Les benzylisoquinolines ont toutes une parenté structurale avec la d-tubocurarine. Il s’agit de la métocurine, de l’atracurium, du doxacurium, du mivacurium et du cisatracurium. Ces agents sont dépourvus d’effet vagolytique mais sont responsable d’une histaminolibération pharmacologique parfois aux doses thérapeutiques. Leur mode d’élimination varie selon les molécules, même s’ils sont tous excrétés par le rein. Le mivacurium est dégradé par les pseudocholinestérases plasmatiques, l’atracurium et le cisatracurium sont dégradés par la voie de Hofmann.

Influence des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (tableau III)
La vitesse d’installation de la curarisation est largement dépendante des facteurs circulatoires et de la puissance de la molécule alors que la durée d’action dépend essentiellement de la vitesse d’élimination.

Vitesse d’installation de la curarisation
Le délai d’installation du bloc neuromusculaire correspond par définition au temps compris entre la fin de l’administration et l’obtention du bloc maximal.

  • Paramètres hémodynamiques
    Il existe une relation directe entre le débit cardiaque et le délai d’installation de la paralysie. Cette relation explique pourquoi les curares ont un délai d’action plus bref chez le nourrisson et l’enfant que chez l’adulte [209] et que les sujets âgés ont un délai d’action allongé par rapport à des patients plus jeunes [93, 128]. L’agent anesthésique d’induction intervient également. Gill et Scott ont démontré que la paralysie induite par le vécuronium s’installait plus rapidement après induction par l’étomidate qu’avec le propofol ou le thiopental. Il existe une corrélation entre la baisse tensionnelle et le délai d’installation du bloc neuromusculaire [95].

Le débit sanguin musculaire peut également intervenir. Chez le chien, l’installation de la paralysie du muscle tibial antérieur, après injection de gallamine, est accélérée par l’augmentation du débit sanguin musculaire alors que la récupération n’est pas modifiée [98]. Il a été démontré l’existence d’une corrélation entre le temps d’apparition du vert d’indocyanine dans l’artère radiale et le délai d’installation du bloc [104]. L’activité métabolique du muscle peut aussi jouer un rôle. Après administration d’un bolus de 400 μg/kg d’atracurium, le délai entre l’injection et une diminution de 90 % de la force de l’adducteur du pouce est en moyenne de 2 minutes au niveau du bras stimulé par train-de-quatre alors que ce délai atteint 3,4 minutes au niveau du bras controlatéral stimulé par stimulation simple [47]. Cet effet est probablement lié à la stimulation par train-de-quatre qui augmente l’activité musculaire et les besoins en oxygène d’où l’augmentation du débit sanguin régional. Chez l’homme, l’installation du bloc neuromusculaire est plus rapide au niveau du diaphragme [65] et des muscles adducteurs laryngés [66, 162] qu’au niveau du pouce malgré leur résistance aux curares non dépolarisants. Après administration d’une dose de 40 μg/kg de vécuronium, le délai d’installation de la paralysie est de 3,3 au niveau des muscles laryngés et de 5,7 minutes au niveau de l’adducteur du pouce [66]. Ces résultats, apparemment contradictoires, s’expliquent par le fait que les muscles respiratoires sont mieux vascularisés que les muscles périphériques et reçoivent une quantité importante de molécules, ce qui entraîne l’installation plus rapide de la paralysie malgré leur résistance [104].

  • Constante de transfert (ke0)
    L’installation du bloc neuromusculaire est retardée dans le temps par rapport à l’évolution des concentrations artérielles plasmatiques de curare qui atteignent un pic 25 à 35 secondes après l’injection alors que la curarisation n’est pas encore détectable [67]. Ce phénomène souligne le rôle joué par les concentrations au niveau de la jonction neuromusculaire par rapport aux concentrations plasmatiques. Pour tenter de répondre à ce problème, Hull et Sheiner ont fait l’hypothèse que le site d’action pourrait être représenté par un compartiment théorique appelé " compartiment effet " en liaison avec le compartiment central et dans lequel la concentration de curare serait directement liée à l’effet, c’est-à-dire au bloc neuromusculaire [112, 206]. Ce type de modèle permet de déterminer la vitesse d’équilibration entre le plasma et la jonction neuromusculaire et de définir une constante de transfert ou ke0. Ce paramètre permet de calculer la demi-vie d’installation de l’effet ou T1/2ke0. La valeur de la ke0 est une grandeur théorique mais elle permet d’avoir une approche de la vitesse d’installation de la curarisation. Elle dépend essentiellement des paramètres circulatoires et du coefficient de partition du curare entre le sang et les muscles striés. Stanski a démontré que la ke0 de la d-tubocurarine correspondait au débit sanguin musculaire divisé par son coefficient de partition [219]. Une valeur comparable (5 à 7 min pour la T1/2ke0) a été retrouvée pour la majorité des curares non dépolarisants à l’adducteur du pouce. C’est le doxacurium qui a la demi-vie d’installation de l’effet la plus longue (14-20 min) [93] ce qui correspond au fait que c’est le curare non dépolarisant dont le délai d’action est le plus long de tous les agents utilisés chez l’homme. À l’opposé, la demi-vie d’installation de l’effet du rocuronium est la plus courte (4 min) au niveau du pouce [187]. Elle est significativement plus brève au niveau des muscles adducteurs laryngés (2,7 min) ce qui confirmerait le rôle des facteurs circulatoires pour expliquer le délai d’installation plus bref au niveau des muscles respiratoires.
  • Accès au récepteur
    Le temps de diffusion au sein de la fente synaptique n’influence probablement pas le délai d’action. Il a été démontré que les molécules de d-tubocurarine pouvaient pénétrer et quitter la fente synaptique en quelques millisecondes. De même la vitesse de liaison aux récepteurs cholinergiques, dès que les molécules ont pénétré dans la fente synaptique, est très courte et sans retentissement sur l’installation de la paralysie [7].
  • Puissance
    Il existe un nombre croissant d’arguments en faveur de la relation entre délai d’installation de la paralysie et puissance des curares. En cas de propriétés physicochimiques proches, les curares les moins puissants présentent le délai d’action le plus bref. Bowman a ainsi démontré, chez le chat, l’existence d’une relation inverse entre le délai d’installation du bloc maximal et la DA50 pour les curares stéroïdiens (fig 2) [26]. Chez l’homme, Kopman a démontré qu’en cas d’administration de doses équipotentes de d-tubocurarine, pancuronium et gallamine, l’intensité de la paralysie était comparable mais que le délai d’installation de la paralysie dépendait du curare utilisé. Un bloc de 50 % à l’adducteur du pouce était obtenu plus rapidement avec le curare le moins puissant, la gallamine (66 s), alors qu’il fallait 99 secondes avec la d-tubocurarine et 141 secondes avec le pancuronium qui est le plus puissant des trois [127]. De tous les curares non dépolarisants, disponibles chez l’homme, le doxacurium, qui est le plus puissant (DA95 : 25 μg/kg), est celui qui possède le délai d’installation de la paralysie le plus long (10 à 15 min) [9, 93]. À l’opposé, le rocuronium, qui est sept fois moins puissant que le vécuronium, présente à doses équipotentes un délai d’installation de la paralysie plus court que celui du vécuronium, que ce soit au niveau de l’adducteur du pouce (2,4 versus 5,7 min) ou des muscles adducteurs laryngés (1,4 versus 3,3 min) [162]. L’Org 9487, qui est trente fois moins puissant que le vécuronium, est le premier curare non dépolarisant à présenter un délai d’action comparable à celui du suxaméthonium [248].

Ces observations s’expliquent par la théorie d’occupation des récepteurs et le concept de marge de sécurité de la jonction neuromusculaire. Quelle que soit la puissance d’un curare, un nombre critique de récepteurs doit être occupé pour que s’installe le bloc neuromusculaire. La paralysie de l’adducteur du pouce est complète quand environ 92 % des récepteurs sont occupés par les molécules de curare non dépolarisant. Après l’arrivée dans la fente synaptique, quasiment toutes les molécules de curare se retrouvent liées aux récepteurs [7]. En l’absence de différences pharmacocinétiques, quand un curare puissant est utilisé, le nombre de molécules atteignant la jonction neuromusculaire est faible par rapport à un curare de moindre puissance en raison de concentrations plasmatiques plus basses. Il en résultera que le temps nécessaire à la saturation des récepteurs sera plus long avec un curare puissant et que le délai d’installation de la paralysie sera important [63, 97, 130].

  • Dose
    L’intensité du bloc neuromusculaire est dose dépendante mais cette relation n’est pas linéaire. Si de faibles doses sont administrées, il peut ne pas y avoir de bloc neuromusculaire, en revanche au-delà d’une certaine dose, toute augmentation de posologie n’entraînera qu’une discrète variation d’intensité du bloc. En effet quand la paralysie devient proche de 100 %, il faut une augmentation relativement importante des concentrations pour entraîner une baisse de 1 % de la force musculaire. Le délai d’installation de la paralysie est indépendant de la dose aux posologies donnant un bloc de moins de 100 % [128] pour une molécule donnée. En revanche, le délai d’action peut être raccourci en donnant de fortes doses de curare qui permettent d’obtenir plus rapidement un degré de saturation des récepteurs de la jonction neuromusculaire entraînant l’obtention d’un bloc complet. Le délai d’action du vécuronium passe de 208 secondes après un bolus de 100 μg/kg à 106 secondes après une dose de 400 μg/kg (huit fois la DA95) [96, 228]. Aux fortes doses, le facteur limitant est probablement lié aux conditions circulatoires (débit cardiaque, débit sanguin musculaire). L’utilisation éventuelle de fortes doses entraîne deux problèmes : l’augmentation de la durée d’action et l’apparition d’éventuels effets secondaires cardiovasculaires. Seul le vécuronium a pu être utilisé à des posologies comprises entre six et huit fois la DA95 car il était jusqu’à maintenant le seul curare non dépolarisant totalement dénué d’effets secondaires cardiovasculaires, ce qui n’est plus le cas depuis l’apparition du cisatracurium. Les autres curares ne peuvent être utilisés à de telles doses en raison du risque d’effets secondaires. Ainsi l’atracurium ou le mivacurium ne peuvent être utilisés à des posologies supérieures à 600 et 200 μg/kg [200] respectivement, en raison de l’histaminolibération. L’administration de doses de vécuronium de six à huit fois la DA95 pour raccourcir le délai d’action entraîne un allongement important de la durée d’action [96, 228]. La durée d’action clinique à l’adducteur du pouce passe de 42 minutes après un bolus de 100 μg/kg à 115 minutes avec des extrêmes compris ente 35 et 191 minutes lors de l’injection d’une dose de 400 μg/kg [228].
  • Durée d’action
    Les curares peuvent être classés en quatre groupes en fonction de leur durée d’action clinique à l’adducteur du pouce après administration d’une dose de deux fois la DA95 [12]. Cette durée d’action doit être inférieure à 8 minutes pour les curares ultracourts. Elle est comprise entre 8 et 20 minutes pour les curares courts, entre 20 et 50 minutes pour les molécules de durée d’action intermédiaire. Les curares de longue durée d’action ont une durée d’action clinique supérieure à 50 minutes.
  • Paramètres pharmacocinétiques
    Contrairement au délai d’installation de la paralysie, la durée d’action est largement dépendante de la décroissance des concentrations plasmatiques. Cette dernière dépend à la fois des phénomènes de redistribution, de métabolisme et d’élimination. L’effet d’un curare commence à diminuer quand les concentrations plasmatiques artérielles deviennent inférieures aux concentrations à la jonction neuromusculaire [58]. Pour les curares de longue durée d’action (d-tubocurarine, pancuronium), la décurarisation a lieu pendant la phase d’élimination, le pseudoéquilibre entre les concentrations plasmatiques et celles de la jonction neuromusculaire étant déjà obtenu. Il existe dans ce cas une relation entre baisse des concentrations plasmatiques et demi-vie d’élimination. L’augmentation des doses entraîne un allongement de la durée d’action car le temps nécessaire pour arriver à une concentration à partir de laquelle la décurarisation s’installe sera prolongé. En revanche, l’index de récupération est relativement constant et en relation avec la constante d’élimination de la molécule considérée. L’atracurium a une demi-vie d’élimination brève (20 min), la décurarisation va donc se produire pendant la phase prédominante d’élimination. En revanche, le vécuronium ou le rocuronium se comportent différemment de l’atracurium. Bien qu’ils aient une demi-vie d’élimination comprise entre 1 et 2 heures, leur durée d’action et leur vitesse de décurarisation sont comparables à celles de l’atracurium. Ces discordances apparentes, par rapport à l’atracurium, s’expliquent par l’importance des phénomènes de redistribution pour ces deux curares [59]. Les concentrations plasmatiques vont diminuer jusqu’à des concentrations compatibles avec la décurarisation pendant la phase de distribution, rendant moins importants que pour les autres curares les phénomènes d’élimination. Ainsi, malgré des profils pharmacocinétiques différents, l’atracurium, le vécuronium et le rocuronium ont des durées d’action et des vitesses de décurarisation proches (fig 3) [59].
  • Paramètres pharmacodynamiques
    Après administration d’un curare non dépolarisant, le diaphragme ou les muscles adducteurs laryngés se décurarisent plus rapidement que les muscles périphériques tels que l’adducteur du pouce. Ces résultats s’expliquent par la résistance des muscles respiratoires. Plaud a pu démontrer qu’en cas de bloc lié au rocuronium, la concentration théorique dans le compartiment effet entraînant une diminution de 50 % de la force musculaire, était de 1424 μg/L pour les muscles laryngés alors qu’elle n’atteignait que 823 μg/L pour l’adducteur du pouce [187]. En cas de patient " sensible " aux effets des curares, la durée d’action sera prolongée par rapport à un autre patient car il faudra atteindre des concentrations plasmatiques plus basses avant que n’apparaissent les premiers signes de décurarisation.
  • Interactions pharmacologiques

Agents halogénés

Les agents halogénés entraînent une potentialisation des effets des curares non dépolarisants. Ils entraînent un déplacement de la courbe dose-action vers la gauche. C’est l’enflurane qui a, parmi les agents halogénés, les effets les plus marqués en entraînant une baisse d’environ 30-40 % de la DA 50 à 1 CAM (concentration alvéolaire minimale). La potentialisation par l’isoflurane est intermédiaire entre celles observées avec l’halothane et l’enflurane. Les effets des nouveaux agents halogénés (desflurane, sévoflurane) semblent comparables à ceux de l’isoflurane. Cette potentialisation dépend de la concentration alvéolaire de l’agent halogéné. L’augmentation de 1,2 à 2,2 CAM d’isoflurane entraîne une baisse de la DA50 du vécuronium qui passe de 15 à 10 μg/kg [193]. Le mécanisme exact de cette potentialisation est mal connu et n’est probablement pas univoque [147]. L’augmentation du débit sanguin musculaire, qui augmenterait l’apport de curare au niveau musculaire, a été évoqué mais ce mécanisme ne permet pas d’expliquer la potentialisation observée in vitro. Les effets plus marqués en cas de stimulation tétanique ou de train-de-quatre qu’en cas de stimulation simple ont fait évoquer l’hypothèse d’une action des agents halogénés au niveau présynaptique entraînant une diminution de la libération d’acétylcholine dans la fente synaptique [147]. Les agents halogénés diminuent la dépolarisation postsynaptique induite par le carbachol, ce qui traduit leur action au niveau postsynaptique [240]. Ils pourraient agir en modifiant la conformation allostérique du récepteur nicotinique [251]. Les autres mécanismes envisagés sont une action directe sur la contraction musculaire ou une inhibition des mouvements calciques dans le réticulum sarcoplasmique [147].

Une potentialisation des effets du suxaméthonium par le protoxyde d’azote a été mise en évidence chez l’homme. Une dose submaximale de suxaméthonium (0,3 mg/kg) entraîne un bloc maximal de 45 % à l’adducteur du pouce dans le groupe contrôle versus 74 % dans le groupe ayant reçu du protoxyde d’azote. Pour apparaître, cette potentialisation nécessite l’administration de protoxyde d’azote pendant au moins 6 minutes [222], ce qui reste éloigné des conditions cliniques d’utilisation du suxaméthonium.

  • Autres agents
    De nombreuses études se sont intéressées aux interactions éventuelles entre agents anesthésiques intraveineux et curares. Si une potentialisation a pu être démontrée in vitro ou chez l’animal pour de nombreux agents, les conséquences cliniques sont inexistantes comparées aux effets des agents halogénés. Les agents anesthésiques pourraient agir par l’intermédiaire d’un effet stabilisant de membrane.

Les anesthésiques locaux peuvent potentialiser les effets des curares non dépolarisants en bloquant les canaux sodiques, voire en bloquant les récepteurs cholinergiques en position ouverte [147].

Les interactions entre antibiotiques et curares ont été étudiées suite à la survenue de plusieurs cas de curarisations prolongées après administration d’aminosides ou de polymyxines en période peropératoire. Les aminosides semblent diminuer la libération d’acétylcholine dans la fente synaptique [226] ; ils auraient une action proche de celle du magnésium [208], ils agiraient également sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques. Les effets potentialisateurs les plus marqués ont été observés avec la néomycine, puis par ordre d’intensité décroissante, avec la streptomycine, la gentamicine et la kanamycine [68, 208, 226]. La nétilmycine est le seul aminoside pour lequel il n’a pas été démontré de potentialisation de la curarisation. Cette potentialisation est majorée par le magnésium et antagonisée par l’administration de calcium ou de 4-aminopyridine. Les polymyxines ainsi que les lincosamides (lincomycine, clindamycine) potentialisent également la curarisation. Le bloc qu’elles induisent est difficile à antagoniser [208] ce qui traduirait un mode d’action complexe avec des effets à plusieurs niveaux dont un blocage des récepteurs cholinergiques, un effet stabilisant de membrane, voire un effet direct sur la contractilité musculaire [147]. Chez l’homme, la potentialisation a une traduction clinique essentiellement en cas de surdosage, d’insuffisance rénale, d’administration intrapéritonéale ou intrapleurale.

Chez l’animal, l’administration d’inhibiteurs calciques tels le vérapamil ou la nifédipine peut potentialiser un bloc non dépolarisant. Ils agiraient en bloquant les canaux calciques à différents niveaux, mais le lieu exact de l’interaction n’est pas connu. Le bloc est antagonisable chez l’animal par la 4-aminopyridine [1]. Il a été démontré, chez l’homme, une résistance au pancuronium et au vécuronium [177, 225] ainsi qu’à l’atracurium [177] en cas de traitement chronique par diphénylhydantoïne ou carbamazépine. Le principal mécanisme de cette résistance induite par les antiépileptiques semble être pharmacodynamique. L’administration chronique de phénytoïne pourrait antagoniser l’acétylcholine au niveau pré- et postsynaptique ce qui entraînerait une prolifération des récepteurs extrajonctionnels, comme c’est le cas lors des syndromes de dénervation, et l’apparition d’une résistance aux curares [153]. Il a également été suggéré que la résistance pourrait être liée à l’induction enzymatique hépatique, voire à l’augmentation de la clairance d’élimination pour certains curares [153, 177].

  • Interactions entre curares
    Le vécuronium et le pancuronium administrés simultanément ont des effets curarisants additifs, de même que l’association d-tubocurarine-métocurine [189]. En revanche, il a été démontré une synergie lors de l’administration simultanée de d-tubocurarine avec la gallamine puis lors de l’utilisation de vécuronium ou de pancuronium avec la d-tubocurarine. L’utilisation d’associations cliniques synergiques avait été proposée pour diminuer les posologies et les effets secondaires liés à certaines molécules. Cette méthode est tombée en désuétude, en raison de son intérêt clinique limité et de l’apparition de curares présentant peu d’effets secondaires hémodynamiques. L’administration simultanée de deux curares non dépolarisants ne semble pas modifier leur pharmacocinétique ou leur degré de fixation aux protéines plasmatiques. La potentialisation serait expliquée par les effets plus marqués d’un des deux curares non dépolarisants au niveau présynaptique ou par une fixation différente des deux molécules au niveau des deux sous-unités α du récepteur cholinergique [189].

L’administration préalable de suxaméthonium entraîne une augmentation de l’intensité et une prolongation du bloc non dépolarisant [48, 189]. Un bolus de 40 μg/kg de vécuronium administré plus de 30 minutes après le suxaméthonium, a une durée d’action totale de 26 minutes versus 12 minutes dans le groupe contrôle n’ayant pas reçu de suxaméthonium [48]. Le mécanisme de cette potentialisation n’est pas encore élucidé [28]. En revanche, en cas d’administration préalable d’une faible dose de curare non dépolarisant pour prévenir les fasciculations, le suxaméthonium est moins puissant et a une durée d’action raccourcie [189]. Il pourrait s’agir d’une compétition entre curare non dépolarisant et suxaméthonium au niveau des récepteurs cholinergiques postsynaptiques.

  • Utilisation prolongée
    L’administration prolongée de curares est rare mais parfois nécessaire chez le patient de réanimation. La survenue d’une tachyphylaxie est fréquente, elle apparaît au bout de 2 à 4 jours, entraînant une multiplication des doses par 2 à 3. Elle serait liée à l’augmentation du nombre des récepteurs cholinergiques extrajonctionnels, y compris en l’absence d’immobilisation. Plusieurs cas de paralysies prolongées ont été observés après l’arrêt de l’administration prolongée de curares. Les premiers cas de tétraparésie accompagnée d’aréflexie ont été décrits après administration prolongée de pancuronium [175], mais depuis, des atteintes similaires ont été décrites lors de l’utilisation de vécuronium [203] ou d’atracurium. Ces atteintes musculaires s’accompagnent d’atrophie musculaire et peuvent également toucher les muscles respiratoires. Le délai de récupération est très variable d’un patient à un autre. Selon les cas, une atrophie d’origine neurogène, une nécrose musculaire ou des lésions compatibles avec celles rencontrées lors des myopathies sont retrouvées. Chez certains patients, une association curare stéroïden - corticoïdes administrés à fortes doses (état de mal asthmatique, transplantation d’organes) a été notée. Les curares agiraient en bloquant la transmission neuromusculaire, ce qui favoriserait la prolifération des récepteurs extrajonctionnels [109] et la dénervation d’un certain nombre de fibres musculaires. Cette pathologie est différente de la polyneuropathie de réanimation ou critical illness neuropathy qui survient lors du sepsis en l’absence de toute administration de curare. La survenue d’une hypermagnésémie, d’une acidose métabolique, d’une insuffisance rénale conduisant à l’accumulation de métabolites comme le 3-désacétylvécuronium, apparaissent comme des facteurs aggravants [203].
  • Propriétés particulières

- Curares de courte durée d’action
Mivacurium (Mivacron®)
Le mivacurium fait partie de la classe des benzylisoquinolines (fig 4). L’hydrolyse plasmatique rapide de cette nouvelle molécule explique d’une part sa courte durée d’action et d’autre part l’absence d’effet cumulatif.

  • Métabolisme et pharmacocinétique
    Le mivacurium, comme le suxaméthonium, est hydrolysé dans le plasma par les butyrylcholinestérases. La vitesse du métabolisme et donc la demi-vie du mivacurium sont directement dépendantes de l’activité des butyrylcholinestérases. Plus celle-ci est diminuée, plus la demi-vie augmente [39]. Les deux métabolites, un monoester et un aminoalcool quaternaire, sont porteurs d’une fonction NH4+. Ils ne traversent pas la barrière hématoencéphalique et n’ont aucun effet sur le système nerveux central, aucun effet curarisant et aucun effet hémodynamique [199]. Le mivacurium est composé de trois isomères : Trans-Trans, Cis-Trans et Cis-Cis. L’isomère Cis-Cis ne représente que 4 à 6 % de la totalité du mivacurium et il est 13 fois moins puissant que les deux autres isomères. La clairance plasmatique des isomères Cis-Trans et Trans-Trans est de 105 et de 56 mL/kg/min respectivement chez l’homme [142]. Ces chiffres très élevés traduisent l’importance du métabolisme par les pseudocholinestérases plasmatiques. Le faible volume de distribution des isomères Cis-Trans (290 mL/kg) et Trans-Trans (150 mL/kg) témoigne de leur diffusion limitée. L’existence d’une clairance très élevée et d’un faible volume de distribution explique les demi-vies d’élimination très courtes des isomères Cis-Trans (1,8 min) et Trans-Trans (1,9 min). Ces valeurs sont proches des demi-vies d’élimination observées in vitro. En revanche, l’isomère Cis-Cis a une clairance d’élimination (4,6 mL/kg/min) et une demi-vie d’élimination (53 min) comparables à celles des curares de durée d’action intermédiaire (fig 5) [142]. Cet isomère pourrait être éliminé inchangé par le foie et le rein. Bien que de faible puissance, il pourrait s’accumuler chez des patients en insuffisance rénale sévère et contribuer à la prolongation du bloc neuromusculaire. Les paramètres pharmacocinétiques du mivacurium ont été comparés chez des patients normaux, des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale [38] mais sans avoir dosé l’isomère Cis-Cis. Quinze minutes après l’injection d’une dose unique, la concentration des deux isomères actifs n’était plus détectable dans le plasma des patients normaux et insuffisants rénaux (limite de détection : 10 ng/mL). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la concentration plasmatique des isomères actifs avait diminué en 30 minutes d’environ 95 % par rapport à la concentration maximale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est en moyenne deux fois plus importante que chez les patients normaux ou insuffisants rénaux.
  • Pharmacologie clinique (tableau IV)
    - Puissance

Chez l’adulte, la DA95 du mivacurium est de l’ordre de 75 μg/kg [56, 90, 199]. Le mivacurium est donc quatre fois plus puissant que l’atracurium. Les agents halogénés potentialisent les effets du mivacurium. La DA95 est égale à 45 μg/kg sous isoflurane (0,5-0,75 %) [241], et à 52 μg/kg sous enflurane (0,9-1,2 %) [33]. La dose d’intubation du mivacurium devrait être de l’ordre de 150 μg/kg en raison de la résistance aux curares non dépolarisants des muscles adducteurs laryngés et du diaphragme. Il a cependant été mis en évidence par Plaud qu’une dose de 140 μg/kg de mivacurium n’entraînait un bloc des muscles adducteurs laryngés que de 90 % en moyenne, un seul des onze patients étudiés ayant été totalement paralysé au niveau des cordes vocales [186]. Dans la pratique, la dose d’intubation du mivacurium semble être plus proche de 200 μg/kg que de 150 μg/kg, d’autant qu’il existe une variabilité interindividuelle importante [32].

  • Délai d’installation de la curarisation
    Pour une dose de 150 μg/kg, le délai d’installation est en moyenne de 3,3 minutes au niveau de l’adducteur du pouce. Il diminue en augmentant la dose : 2,3 minutes après 250 μg/kg [199]. Le délai d’installation de la curarisation induite par le mivacurium est donc plus long que celui de la succinylcholine. Il est comparable à celui de l’atracurium, compris entre 2 et 3 minutes [32]. Le délai d’installation est de 2,2 minutes au niveau des cordes vocales après administration d’un bolus de 140 μg/kg, ce qui reste plus long qu’avec une dose équipotente de succinylcholine (0,9 min).
  • Durée d’action
    La durée d’action est en moyenne de 20 minutes après administration d’un bolus de 200 μg/kg [199]. Même pour des doses supérieures à trois fois la DA95 (250 μg/kg), la durée d’action du mivacurium à l’adducteur du pouce est courte (21 min) par rapport à celle des autres myorelaxants non dépolarisants. La durée d’action clinique du mivacurium est en moyenne trois fois plus longue que celle de la succinylcholine et deux fois plus courte que celle de l’atracurium [32, 199].

En cas d’administration répétée, la durée d’action clinique de chaque dose de réinjection reste constante car l’hydrolyse plasmatique prévient les effets cumulatifs. Pour des doses de réinjection de 44 μg/kg, la durée d’action de chaque dose est d’environ 9 minutes jusqu’à la sixième réinjection [56].

La durée d’action totale est de 30 minutes environ après un bolus de 200 μg/kg [199]. La durée d’action totale du mivacurium, même à une dose supérieure à trois fois la DA95, reste inférieure à celle des autres myorelaxants non dépolarisants utilisés. L’halothane (0,4-0,6 %) prolonge la durée d’action : 30 minutes sous halothane contre 24 minutes sans halogéné, pour une dose de 150 μg/kg [90].

  • Récupération spontanée
    La vitesse de décurarisation est proche de 6-7 minutes quelle que soit la dose en injection unique, du fait de l’absence d’effet cumulatif [199]. Les agents halogénés diminuent significativement la vitesse de récupération spontanée. La vitesse de récupération spontanée du mivacurium, pour une dose de 200 à 250 μg/kg, est en moyenne 1,5 fois plus rapide que celle de l’atracurium (500 μg/kg) et deux fois plus lente que celle de la succinylcholine (1 mg/kg).
  • Perfusion continue
    Le mivacurium est un curare de choix pour l’utilisation des myorelaxants non dépolarisants en perfusion continue, car dépourvu d’effet cumulatif. Pour obtenir un bloc de 95 %, au niveau de l’adducteur du pouce, la vitesse moyenne de perfusion est de l’ordre de 6 à 8 μg/kg/min. Le monitorage de la curarisation doit être systématique en raison de la variabilité interindividuelle importante. L’isoflurane et l’enflurane potentialisent la curarisation et permettent de diminuer la vitesse de perfusion. Après une perfusion d’une durée comprise entre 35 et 324 minutes, l’index de récupération est comparable à celui d’une dose unique [199]. Une fois que la décurarisation spontanée a débuté, la vitesse de récupération est indépendante de la durée de perfusion [6, 37]. Après perfusion continue, la vitesse de décurarisation du mivacurium reste supérieure à celle de l’atracurium et du vécuronium. Pour une durée de perfusion comparable (de l’ordre de 90 à 100 min), l’index de récupération du mivacurium est plus court que celui de l’atracurium (11 min) ou du vécuronium (12 min) [6].
  • Antagonisation
    L’activité des pseudocholinestérases peut être partiellement et transitoirement inhibée par la néostigmine ou l’édrophonium [105, 224]. Dans la pratique clinique, l’antagonisation du bloc neuromusculaire induit par le mivacurium ne semble pas poser de problème, surtout si l’administration de l’anticholinestérasique a lieu quand la force musculaire de l’adducteur du pouce est d’au moins 10 % de la valeur contrôle. Il a été mis en évidence une plus grande fréquence de curarisation résiduelle quand le bloc induit par le mivacurium n’était pas antagonisé [18]. Après administration de néostigmine chez des patients dont le bloc, au moment de l’administration de la néostigmine, était compris entre 67 et 93 %, une récupération de 95 % de la force musculaire était obtenue en 6,3 minutes, comparée à 10,3 minutes en cas de récupération spontanée [199]. Le gain de temps est donc de l’ordre de 4 minutes. Après administration en perfusion continue, la néostigmine administrée lorsque la décurarisation spontanée avait atteint 12 % de la valeur contrôle, permet d’obtenir une décurarisation complète en 8 minutes contre 17 minutes sans antagonisation [99]. Les effets de la néostigmine et de l’édrophonium ont été comparés à la récupération spontanée après administration du mivacurium en perfusion continue [100]. La durée de perfusion a été en moyenne de 58 minutes. Le gain de temps après antagonisation pour obtenir un rapport T4/T1 > 70 % a été de 6 à 8 minutes par rapport à la récupération spontanée (11 min après néostigmine, 8 min après édrophonium et 17 min lors de la récupération spontanée).
  • Influence du terrain
    - Âge
    - Chez le nourrisson, la DA95 du mivacurium est plus élevée que chez le nouveau-né [250]. Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, elle est de 110 μg/kg [101]. Sous anesthésie à l’halothane (1 %), la DA 95 est de 95 μg/kg [101, 197] Chez l’enfant, la vitesse de perfusion, pour maintenir un bloc de 95 %, est plus importante que chez l’adulte, de l’ordre de 15 μg/kg/min en l’absence d’agent halogéné [30].

Le délai moyen d’installation de la curarisation, après une dose de 150 μg/kg chez le nouveau-né, est de 1,6 minute. Après 200 μg/kg chez le jeune enfant, ce délai est de 1,5 minute [250]. Le raccourcissement du délai d’action chez l’enfant serait lié à l’augmentation relative du débit cardiaque par rapport à l’adulte.

Après administration d’un bolus de 200 μg/kg, la durée d’action clinique est d’environ 10 minutes chez le jeune enfant [250]. Quelle que soit la dose utilisée, la durée d’action clinique est plus courte chez l’enfant que chez l’adulte. Après une dose unique de 150 μg/kg, la durée d’action totale est de 16 minutes chez le nouveau-né (âgé de 2 à 6 mois) ou le nourrisson (âgé de 7 à 11 mois) [102]. Pour une dose de 200 μg/kg chez l’enfant (âgé de 2 à 12 ans), la durée d’action totale est de 17,9 minutes sous halothane (1 %) contre 18,4 minutes sous anesthésie balancée. La vitesse de décurarisation spontanée est plus rapide chez l’enfant que chez l’adulte, comme c’est le cas pour tous les curares non dépolarisants.

  • Déficit en pseudocholinestérases
    Le mivacurium étant hydrolysé par les pseudocholinestérases plasmatiques, tout déficit acquis ou congénital peut induire des modifications tant pharmacocinétiques que pharmacodynamiques.

La synthèse hépatique des pseudocholinestérases plasmatiques est gouvernée par deux gènes allèles autosomiques situés sur le chromosome 3. Le gène U (usual) ou normal est présent dans la majorité de la population, les trois autres gènes identifiés étant désignés A (résistant à la dibucaïne), F (résistant au fluor) et S (silencieux) selon la réponse à des inhibiteurs (dibucaïne, fluor). Initialement, quatre phénotypes de pseudocholinestérase avaient donc été identifiés dans la population, la découverte récente de nouveaux gènes anormaux mais rares (Kalow, Hammersmith, James) fait que plus de 20 génotypes sont désormais connus [116]. Le génotype normal U-U est présent chez 96 % des patients dans la population européenne et s’accompagne d’une activité de la butyrylcholinestérase comprise entre 3 000 et 7 000 unités internationales (UI)/L [71]. Cette substitution est responsable d’une baisse de l’affinité de la butyrylcholinestérase par la dibucaïne. La constatation d’une baisse de l’activité au-dessous de 1 500 UI/L permet d’affirmer le déficit en butyrylcholinestérase mais pas d’en préciser le caractère homozygote ou hétérozygote. Après administration d’une faible dose de mivacurium (30 μg/kg) chez cinq patients hétérozygotes U-A et cinq patients homozygotes A-A pour le gène anormal A, le bloc maximal était de 91 % (écart 69-100 %) chez les patients U-A et de 100 % chez les patients A-A [178]. Le délai pour obtenir une récupération spontanée de 90 % de la valeur contrôle était en moyenne de 24 minutes (extrêmes 14-31,3 min) chez les patients U-A ; alors que chez les patients A-A, le délai d’obtention d’une récupération de 50 % de la force musculaire était de 95 minutes. L’existence d’un phénotype homozygote pour le gène anormal est rare (1 sur 2 500 patients) mais entraîne une prolongation considérable de la durée d’action du mivacurium [158]. Après administration d’un bolus de 200 μg/kg, des curarisations pouvant atteindre 6 heures ont été décrites en cas de déficit homozygote [234].

À côté des déficits congénitaux existent des déficits acquis. Les pseudocholinestérases étant synthétisées par le foie, la cause la plus fréquente de déficit acquis est l’insuffisance hépatocellulaire. Devlin a étudié les effets myorelaxants d’une dose de 150 μg/kg de mivacurium chez des patients atteints de cirrhose, la gravité étant appréciée au moyen de la classification de Child-Pugh. L’activité cholinestérasique diminuait avec la gravité de la cirrhose : 687 UI/L pour les cirrhoses classe A, 595 UI/L et 275 UI/L pour les classes B et C respectivement alors qu’elle était de 1 125 UI/L pour les patients normaux. Il existait une corrélation entre l’activité cholinestérasique et la durée d’action du mivacurium. La courte durée d’action du mivacurium n’était plus observée chez les patients présentant une cirrhose modérée (classe A). Chez ces malades, la durée d’action clinique du mivacurium devenait comparable à celle de l’atracurium. En cas d’atteinte hépatocellulaire sévère (Child C), la durée d’action clinique était de 43 minutes. L’index de récupération était comparable entre le groupe témoin (8,3 min) et les patients Child A (9,9 min) mais était très allongé dans les formes les plus sévères (27,8 min) [55].

Les autres causes de déficit acquis sont les chocs septiques, les dénutritions, les brûlures étendues ou certaines pathologies tumorales (carcinomes). Les plasmaphérèses ainsi que certains médicaments peuvent entraîner une diminution de l’activité de la butyrylcholinestérase. La baisse peut être causée par l’utilisation d’antimitotiques tels que le cyclophosphamide (Endoxan ®) [235], d’écothiopate (Phospholine ®) ou des agents organophosphorés. Le pancuronium, le propranolol ne causent qu’une discrète diminution de l’activité sans traduction clinique. La grossesse entraîne une baisse d’environ 25 % de la butyrylcholinestérase, ce qui est sans conséquence clinique. L’activité chez le nouveau-né est aux environs de 50 % de celle de l’adulte mais va se normaliser dans les 6 premiers mois de vie.

  • Insuffisance rénale
    En cas d’insuffisance rénale, après injection d’un bolus de 150 μg/kg suivie d’une perfusion continue, le bloc maximal et le délai d’installation ne sont pas significativement différents entre les patients normaux et ceux porteurs d’une insuffisance rénale terminale [185]. La décurarisation spontanée, après bolus, est observée plus tardivement chez l’insuffisant rénal (15,3 min) que dans le groupe contrôle (9,8 min). La vitesse de perfusion de mivacurium, pour maintenir un bloc neuromusculaire de 95 %, est diminuée chez l’insuffisant rénal par rapport aux patients normaux. La néostigmine accélère la récupération dans les deux groupes avec la même efficacité [185]. Ces altérations seraient liées à l’accumulation éventuelle de l’isomère Cis-Cis qui est à élimination rénale.
  • Effets secondaires

- Histaminolibération

Comme tous les myorelaxants de la classe des benzylisoquinolines, le mivacurium est histaminolibérateur. Un index permettant de comparer l’histaminolibération des différents myorelaxants a été proposé. Cet index prend en compte les propriétés histaminolibératrices par rapport à la puissance myorelaxante. Il est égal au rapport de la dose de myorelaxant provoquant une augmentation de 100 % de l’histaminémie chez 50 % des patients (DA50 histamine) et de la dose nécessaire à l’obtention d’un effet curarisant de 95 % sur l’adducteur du pouce (DA95). Plus cet index est faible, plus l’agent myorelaxant est histaminolibérateur. Pour le mivacurium, la DA50 histamine est de 243 μg/kg, avec une DA95 curarisante de 80 μg/kg. L’index est donc proche de 3. Le mivacurium est, vis-à-vis de l’histaminolibération, proche de l’atracurium mais moins histaminolibérateur que la d-tubocurarine [200]. Plus la dose est importante, plus l’incidence des effets secondaires est élevée. Pour une dose inférieur à 150 μg/kg, aucun effet secondaire n’a été observé. Pour une dose supérieure à 200 μg/kg, la survenue des effets secondaires (érythème facial et variations hémodynamiques) a intéressé en moyenne 50 % des patients. Après 300 μg/kg, pratiquement tous les patients ont présenté des manifestations cliniques. Pour une dose de 250 μg/kg, la diminution de la vitesse d’injection (30 à 60 s) entraîne une réduction importante de l’incidence des effets cliniques dus à l’histaminolibération [200]. L’importance de l’histaminolibération non spécifique et l’incidence de ces manifestations cliniques semblent acceptables pour une dose inférieure à trois fois la DA95 (soit 250 μg/kg), injectée en 30 secondes au moins.

  • Effets hémodynamiques
    Les effets hémodynamiques sont liés à l’histaminolibération. Ils sont donc dépendants de la dose et de la vitesse d’injection. Jusqu’à une dose de 150 μg/kg, la pression artérielle ne varie pas de manière significative. Pour des doses supérieures à 150 μg/kg, la diminution de la pression artérielle est d’autant plus prononcée que la dose est plus élevée [200]. Pour une dose de 200 μg/kg, la pression artérielle moyenne diminue d’environ 15 % ; alors qu’après 250 μg/kg celle-ci peut être abaissée de 20 %. La diminution de la pression artérielle est encore plus marquée (30 %) pour une dose de 300 μg/kg. Lorsque l’injection est plus lente (30-60 s), la pression artérielle moyenne ne varie plus de manière significative par rapport aux valeurs contrôles [200].
  • Utilisation clinique
    La dose recommandée pour l’intubation doit être au moins égale à 150 μg/kg. Cette dose peut être éventuellement augmentée, mais ne doit pas dépasser 200 μg/kg afin de minimiser les effets hémodynamiques. Du fait de la courte durée d’action du mivacurium, le premier bolus d’entretien doit être administré 15 à 25 minutes après une dose initiale de 150 à 200 μg/kg. Si la dose d’entretien est de 100 μg/kg, sa durée d’action ne sera que d’une dizaine de minutes. Même s’il existe une grande variabilité interindividuelle, la durée d’action de chaque bolus sera constante pour un même patient. La faible durée d’action et l’absence d’effets cumulatifs facilite l’utilisation du mivacurium en perfusion continue. L’administration continue ne doit être débutée qu’après réapparition d’au moins une réponse au train-de-quatre afin de ne pas ignorer un éventuel déficit en pseudocholinestérase [158]. Chez l’adulte, la perfusion est débutée à une vitesse de 10 μg/kg/min, alors que chez l’enfant la vitesse initiale est de 15 μg/kg/min. La vitesse doit être ensuite adaptée sur les données du monitorage. L’adaptation de la posologie est fréquente pendant les 15 premières minutes suivant le début de la perfusion. Passé ce délai, la vitesse de perfusion varie peu.

En cas de survenue d’une curarisation prolongée, il importe de poursuivre la ventilation contrôlée et la sédation. La néostigmine ne peut être utilisée qu’après le début de la décurarisation spontanée avec la réapparition de la quatrième réponse au train-de-quatre.

  • Curares de durée d’action intermédiaire
    Atracurium (Tracrium®)
    L’atracurium est un curare non dépolarisant de la famille des benzylisoquinolines. Il représente un mélange de dix isomères. Son originalité réside dans son métabolisme plasmatique non enzymatique : la voie de Hofmann.
  • Métabolisme et pharmacocinétique (tableau V)
    L’atracurium est dégradé dans le plasma par la voie de Hofmann en laudanosine et monoacrylate (fig 6) [111]. La vitesse de dégradation par la voie de Hofmann dépend du pH et de la température. La demi-vie de dégradation de l’atracurium est de 71 minutes à pH 7,4 en milieu tampon. La vitesse de dégradation est multipliée par 4 quand le pH passe de 6,9 à 7,6 [164]. La laudanosine représente plus de 60 % des métabolites totaux. La laudanosine est dépourvue d’effets curarisants mais peut provoquer des convulsions chez l’animal. Chez l’homme, sa clairance est d’environ 10 ml/kg/min, la demi-vie d’élimination est proche de 200 minutes. Des concentrations maximales de 1,45 μg/mL ont été retrouvées après 4 heures d’administration continue [76], ce qui reste inférieur au seuil convulsivant (15 μg/mL chez le chien). L’autre métabolite formé par la voie de Hofmann est un monoacrylate quaternaire qui n’a pas d’activité pharmacologique aux concentrations observées chez l’homme. L’atracurium peut également être hydrolysé dans le foie et le plasma par des estérases aspécifiques en un acide et un alcool quaternaire. Chez l’homme, cette hydrolyse est indépendante de l’activité des pseudocholinestérases plasmatiques. La part relative de chacune des deux voies de dégradation de l’atracurium reste discutée [84]. La voie de Hofmann serait prépondérante en cas de pH élevé, l’hydrolyse jouant un rôle plus important en cas de baisse du pH. La demi-vie de dégradation de l’atracurium est identique dans le plasma de sujets normaux et dans celui de patients porteurs d’un déficit en pseudocholinestérases [76]. Les produits de dégradation obtenus par cette voie présentent des effets ganglioplégiques et myorelaxants mais à des doses très supérieures à celles retrouvées après administration de doses usuelles d’atracurium.

La décroissance des concentrations plasmatiques peut être décrite par un modèle ouvert bicompartimental avec dégradation par la voie de Hofmann dans les deux compartiments. Sa clairance plasmatique est proche de 5 mL/min/kg [84, 236], le volume de distribution à l’équilibre varie selon les études entre 87 et 141 mL/kg. Ces paramètres expliquent la courte demi-vie d’élimination de l’atracurium, proche de 20 minutes, ce qui est inférieur à celle des autres curares non dépolarisants de durée d’action intermédiaire, à l’exception du cisatracurium. Une seule étude s’est intéressée aux trois groupes d’isomères (Cis-Cis, Cis-Trans, Trans-Trans) et n’a pas mis en évidence de différence pharmacocinétique entre les trois groupes [227].

  • Pharmacologie clinique
    La DA50 est proche de 130 μg/kg chez l’homme, sa DA95 à l’adducteur du pouce est d’environ 200 μg/kg lors d’une anesthésie balancée. À cette dose, le délai d’action au niveau de l’adducteur du pouce est de 4 minutes, il est compris entre 3 et 4 minutes après un bolus de 300 μg/kg [8]. Le délai d’action au niveau des cordes vocales est de 2,2 minutes après un bolus de 500 μg/kg [229]. Le délai d’action au niveau du diaphragme (fig 7) [181] est comparable à celui des muscles laryngés. À l’opposé, les muscles des voies aériennes supérieures sont très sensibles aux effets des curares non dépolarisants. Après administration d’une faible dose d’atracurium (50 μg/kg), il existe une paralysie incomplète des muscles des voies aériennes impliqués dans la déglutition alors que des muscles périphériques, tels ceux de la main, ne sont pas curarisés [52]. Ces résultats expliquent pourquoi en cas de curarisation résiduelle, même minime, des muscles périphériques, le risque de survenue d’une détresse respiratoire par obstruction des voies aériennes supérieures existe car certains muscles impliqués dans la perméabilité des voies aériennes supérieures se décurarisent plus tardivement que l’adducteur du pouce.

La durée d’action totale au niveau du pouce est d’une trentaine de minutes à la dose de 200 μg/kg [8] ; elle atteint 50-60 minutes après un bolus de 500 μg/kg. L’index de récupération reste constant en fonction de la dose, il est en moyenne de 11 à 12 minutes.

Des réinjections de 100 à 200 μg/kg ont une durée d’action clinique de 20 à 35 minutes. Il n’y a pas d’allongement progressif de cette durée d’action ainsi que de l’index de récupération en cas de réinjections multiples, ce qui traduit l’absence d’effets cumulatifs [5]. L’atracurium peut être utilisé en perfusion continue en raison de l’absence d’accumulation. Après administration d’un bolus, le débit de perfusion pour maintenir une dépression de 90 % de la force musculaire de l’adducteur du pouce est compris entre 4 et 10 μg/kg/min. L’index de récupération et le débit de perfusion restent constants quelle que soit la durée de perfusion ainsi que chez les patients âgés de plus de 60 ans [50].

La curarisation induite par l’atracurium est facilement antagonisable par les anticholinestérasiques. Une dose de 2,5 mg de néostigmine administrée quand l’adducteur du pouce est paralysé de 90 % permet d’obtenir un rapport T4/T1 égal à 70 % en 8 minutes alors que le délai est de 25 minutes en cas de décurarisation spontanée [107]. Si l’édrophonium est d’action plus rapide que la néostigmine, ses effets s’épuisent plus rapidement. Une récupération d’au moins 25 % de la force musculaire du pouce (quatre réponses au train-de-quatre) est nécessaire pour antagoniser complètement avec l’édrophonium le bloc induit par l’atracurium [89]. Comme c’est le cas pour tous les curares non dépolarisants, l’administration d’un anticholinestérasique en cas de curarisation profonde ne permet pas d’accélérer la décurarisation. L’injection de néostigmine, quand il n’y a que cinq à six réponses au compte post-tétanique, s’accompagne d’une récupération d’un rapport T4/T1 en 23 minutes en moyenne avec des extrêmes compris entre 19 et 41 minutes [79].

  • Influence du terrain
    - Âge

La DA95 de l’atracurium est comprise entre 170 et 280 μg/kg chez l’enfant. Les valeurs retrouvées chez le nourrisson sont un peu plus faibles, comprises entre 156 et 230 μg/kg selon le type d’anesthésie employé. La dose d’intubation recommandée est de 500-600 μg/kg. La DA95 de l’atracurium est plus basse chez le nouveau-né que chez les enfants plus âgés [157], ce qui s’accompagne d’une diminution de 25 % des débits de perfusion pour avoir le même degré de bloc [118]. La durée d’action est plus courte chez l’enfant ou le nourrisson que chez l’adulte, un bolus de 300 μg/kg ayant une durée d’action totale de 32 minutes [29]. Il n’a pas été mis en évidence de différence pharmacocinétique entre les enfants et les adultes, le volume de distribution à l’équilibre et la clairance d’élimination étant de 129 mL/kg et 6,8 mL/kg/min chez l’enfant. L’augmentation du volume de distribution chez le nourrisson (210 mL/kg) est contrebalancé par une augmentation de la clairance (7,9 mL/kg/min), d’où l’absence de modification de la demi-vie d’élimination de l’atracurium (20 min) [83].

La durée d’action, la vitesse de perfusion et l’index de récupération ne diffèrent pas significativement chez les patients de plus de 60 ans par rapport à des adultes plus jeunes [50]. L’absence d’altération de la clairance plasmatique chez le sujet âgé est probablement expliquée par le mode de dégradation de l’atracurium, indépendant de la fonction rénale.

  • Insuffisance rénale
    Il n’a pas été mis en évidence de différences pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques importantes au cours de l’insuffisance rénale [54, 82]. La laudanosine, étant à élimination rénale, peut s’accumuler en cas d’insuffisance rénale sévère mais les concentrations restent très inférieures au seuil convulsivant. Sa demi-vie d’élimination est de 234 minutes au cours de l’insuffisance rénale sévère [236]. D’après les paramètres pharmacocinétiques de la laudanosine, une administration d’atracurium pendant plusieurs heures serait responsable de l’apparition d’une concentration de laudanosine aux environs de 1,6 μg/mL ce qui est très inférieur au seuil convulsivant [236].
  • Insuffisance hépatique
    La durée d’action de l’atracurium n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique [13, 207] en raison de l’élimination indépendante de la fonction hépatique. La demi-vie d’élimination de l’atracurium chez des patients présentant une hépatite fulminante est de 23 minutes. Il existait chez ces patients une augmentation de 30 % du volume de distribution traduisant l’augmentation du secteur hydrique extracellulaire [237].
  • Température
    La température peut avoir un retentissement sur la curarisation induite par l’atracurium en raison de son influence sur la vitesse de dégradation par la voie de Hofmann. Au cours des circulations extracorporelles, le débit de perfusion nécessaire pour maintenir une curarisation profonde diminue de 40 % quand la température centrale descend à 25-26 °C [87].
  • Effets secondaires
    Chez l’homme, l’administration d’une dose de 600 μg/kg multiplie par deux les concentrations plasmatiques d’histamine. L’index DA50 histamine/DA95 à l’adducteur du pouce est aux environs de 2-3 [10]. Les manifestations cliniques induites par l’histaminolibération sont comparables à celles liées à l’administration de mivacurium. Elles peuvent être prévenues par une injection lente en 30 secondes. Il importe d’autre part de ne pas dépasser une posologie d’atracurium de 600-800 μg/kg.

L’atracurium est dénué d’effet ganglioplégique ou sympathomimétique, même à des doses très supérieures aux doses curarisantes [106]. Son action vagolytique est faible, le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est de 24 chez le chat. Chez l’homme, la pression artérielle moyenne, la fréquence cardiaque demeurent inchangées après un bolus de 600 μg/kg, la pression capillaire pulmonaire diminuant de 16 %. Il faut une dose de 1 200 μg/kg pour voir apparaître une baisse transitoire de la pression artérielle moyenne (10 %) associée à une élévation de la fréquence cardiaque (10 %) et à une baisse des résistances artérielles systémiques (16 %) vraisemblablement liée à une histaminolibération [103].

  • Utilisation clinique
    La dose recommandée pour l’intubation est de 400-500 μg/kg. L’entretien de la curarisation peut se faire par des bolus de 100 μg/kg dont la durée d’action clinique est d’une vingtaine de minutes. Le maintien de la curarisation par une perfusion continue d’atracurium est possible car il est de durée d’action intermédiaire et dépourvu d’effets cumulatifs. Le débit nécessaire en perfusion continue pour maintenir une paralysie de 90 % de l’adducteur du pouce est compris entre 5 et 10 μg/kg/min. En cas d’administration continue, les variations interindividuelles de sensibilité imposent le recours systématique au monitorage de la curarisation pour adapter le débit de perfusion et éviter tout risque de sur- ou sous-dosage. La perfusion ne doit être démarrée qu’après début de la récupération spontanée (une réponse au train-de-quatre par exemple) ce qui permet d’avoir une indication utile sur la sensibilité du patient et la vitesse de perfusion nécessaire. Les adaptations du débit de perfusion peuvent être réalisées en fonction de la réponse au train-de-quatre et de la profondeur souhaitée de la curarisation. Un débit de perfusion stable est obtenu avec l’atracurium en 30 minutes environ [49]. L’utilisation d’halogénés, surtout en cas d’intervention prolongée, entraîne une diminution des débits de perfusion pour avoir le même degré de paralysie.

Outre les indications habituelles des curares non dépolarisants, l’atracurium est plus spécifiquement indiqué en cas d’insuffisance rénale ou hépatique du fait de son mode d’élimination indépendant de ces deux organes. Son intérêt, chez le sujet âgé, réside dans l’absence d’allongement de la vitesse de décurarisation.

Son utilisation doit être prudente, en cas de terrain atopique ou allergique, en raison des risques plus importants d’histaminolibération chez ces patients.

  • Cisatracurium (Nimbex®)
    Le cisatracurium est l’un des dix isomères de l’atracurium (fig 4). Il fait donc partie de la classe des benzylisoquinolines. Son intérêt essentiel repose sur une histaminolibération moindre que celle liée à l’atracurium. Il est donc attendu que cette nouvelle molécule provoque moins d’effets hémodynamiques à doses élevées que l’atracurium.
  • Métabolisme et pharmacocinétique
    Comme l’atracurium, le cisatracurium est hydrolysé dans le plasma principalement par la voie de Hofmann, indépendamment des fonctions hépatiques et rénales. En revanche, la voie métabolique impliquant les estérases plasmatiques ne joue qu’un rôle limité chez l’homme [243]. In vitro, la demi-vie de dégradation du cisatracurium dans le plasma est de 29 minutes. Les deux métabolites terminaux produits sont la laudanosine et un alcool monoquaternaire dénué d’effet myorelaxant. L’alcool monoquaternaire résulte de l’hydrolyse par les estérases plasmatiques de l’acrylate produit initialement par la voie de Hofmann. Le cisatracurium étant quatre à cinq fois plus puissant que l’atracurium, les doses administrées sont moindres et la production de laudanosine est inférieure à celle induite par l’administration d’atracurium. En cas de perfusion continue de plus de 24 heures chez le patient de réanimation, la concentration plasmatique de laudanosine atteint 4,4 μg/mL, en cas d’utilisation d’atracurium, alors qu’elle n’est que de 1,3 μg/mL en cas d’administration de doses équipotentes de cisatracurium. Moins de 15 % de la dose administrée de cisatracurium est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Le volume de distribution se limite au secteur hydrique extracellulaire (144 mL/kg), la clairance plasmatique totale est de l’ordre de 5,3 mL/min/kg, et la demi-vie d’élimination est comprise entre 22 et 25 minutes [141]. Ces données sont comparables avec celles de l’atracurium. Les caractéristiques pharmacocinétiques ne sont pas significativement modifiées par l’âge [176]. En cas d’insuffisance rénale, alors que le volume de distribution reste stable, la clairance plasmatique totale augmente de 13 % par rapport aux patients normaux [75].
  • Pharmacologie clinique
    La DA50 et la DA95 sont respectivement égales à 29 μg/kg et 48 μg/kg [14]. La dose d’intubation devrait être égale à 100 μg/kg. Cependant, la dose recommandée est de l’ordre de 150 μg/kg soit trois fois la DA95, ce qui permet d’obtenir de bonnes conditions d’intubation 120 secondes après l’injection. Le délai d’installation de la curarisation au niveau de l’adducteur du pouce est plus long avec le cisatracurium (5,2 min) qu’avec l’atracurium (3,2 min) à doses équipotentes (100 μg/kg et 500 μg/kg pour le cisatracurium et l’atracurium respectivement). L’augmentation de la dose initiale raccourcit le délai d’installation. Ainsi, après une dose de 200 μg/kg (soit cinq fois la DA95), le délai est de 2,7 minutes à l’adducteur du pouce [14].

La durée d’action clinique d’un bolus de 100 μg/kg est de 45 minutes, durée comparable à celle de l’atracurium à dose équipotente. La récupération d’un train-de-quatre supérieur à 70 % est de 67 minutes en moyenne. La durée d’action clinique passe à 68 minutes pour une dose de 200 μg/kg [14]. L’entretien de la curarisation peut être réalisé soit par des bolus répétés (un bolus de 30 μg/kg permet l’obtention d’un bloc satisfaisant de l’ordre de 20 min), soit par l’utilisation d’une perfusion continue. Le débit moyen de la perfusion pour maintenir une paralysie de 90 à 99 % de l’adducteur du pouce est de 1,5 μg/kg/min pour des durées de perfusion continue comprises entre 11 et 249 minutes. L’index de récupération reste constant, quelle que soit la durée d’administration, ce qui traduit l’absence d’effets cumulatifs vraisemblablement liée à la dégradation du cisatracurium par la voie de Hofmann. En réanimation, un train-de-quatre supérieur à 70 % est obtenu en 68 minutes en moyenne après l’arrêt d’une perfusion d’une durée moyenne de 80 heures [190].

La néostigmine permet d’antagoniser efficacement le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. Administrée après que l’adducteur du pouce a récupéré 10 % de la force musculaire, la néostigmine permet d’obtenir une récupération de 95 % de la force musculaire en 6,8 minutes, l’index de récupération étant proche de 3 minutes [14]. Un rapport T4/T1 supérieur à 70 % était obtenu en 9,3 minutes en moyenne quand la néostigmine était injectée à 10 % de récupération du bloc à l’adducteur du pouce.

  • Influence du terrain
    - Âge

La DA95 du cisatracurium, chez l’enfant au cours d’une anesthésie à l’halothane, est de 40 μg/kg. À la dose de 100 μg/kg, le délai d’installation et la durée d’action clinique sont respectivement de 4 et 30 minutes. Comme chez l’adulte, le cisatracurium n’a pas d’effets cumulatifs, l’index de récupération est en moyenne de 11 minutes. L’administration de néostigmine, quand le pouce a récupéré au moins 25 % de sa force musculaire, permet d’obtenir un rapport T4/T1 supérieur à 70 % en 2,5 minutes. Le cisatracurium ne provoque pas de variation significative des paramètres hémodynamiques chez l’enfant.

Les paramètres pharmacodynamiques du cisatracurium sont peu modifiés chez le vieillard. Le délai d’installation de la curarisation est plus long d’environ 1 minute chez les sujets âgés par rapport aux patients plus jeunes. La diminution de 15 % de la keo chez le vieillard serait la conséquence de la baisse du débit cardiaque chez le patient âgé, elle permet d’expliquer l’allongement du délai d’action avec l’âge [217]. La durée d’action clinique est prolongée de 4 minutes chez les sujets âgés, après administration d’un bolus de 100 μg/kg de cisatracurium mais cette différence n’est pas cliniquement significative. Il existe un discret allongement de la demi-vie d’élimination chez le sujet qui serait lié à l’augmentation du volume apparent de distribution (+ 17 %). La clairance plasmatique est inchangée, ce qui confirmerait le faible rôle joué par le rein dans l’élimination du cisatracurium [176, 217].

  • Insuffisance rénale
    En cas d’insuffisance rénale sévère, le délai d’installation de la paralysie est discrètement prolongé. Il n’y a pas d’allongement de la durée d’action clinique, en revanche la durée d’action totale et l’index de récupération sont modérément allongés de 10 % et 34 % respectivement au cours de l’insuffisance rénale [27]. Ces observations s’expliquent par une baisse de 13 % de la clairance, le volume apparent de distribution restant inchangé. Il en résulte un allongement de 4 minutes de la demi-vie d’élimination. Les concentrations plasmatiques de laudanosine chez l’insuffisant rénal, après administration de cisatracurium, restent basses (33 ng/mL) [75].
  • Insuffisance hépatique
    En présence d’une insuffisance hépatocellulaire, le délai d’installation de la curarisation est allongé par rapport aux patients normaux (3,3 versus 2,4 min). La durée d’action clinique et la durée d’action totale sont allongées par rapport aux patients normaux de 7 et 5 minutes respectivement, l’index de récupération restant constant. Comme avec les autres curares non dépolarisants, le volume apparent de distribution est augmenté de 21 %. La demi-vie d’élimination ne varie pas en raison d’une augmentation concomitante de 16 % de la clairance d’élimination [114].
  • Effets secondaires
    Bien que le cisatracurium soit un des dix isomères constitutifs de l’atracurium, il n’est que très faiblement histaminolibérateur. Après injection de cisatracurium, même pour des doses égales à huit fois la DA95, l’élévation de l’histaminémie reste largement inférieure à celle induite par l’atracurium, aucun des patients de cette série n’ayant présenté de signes cliniques d’histaminolibération [139]. Le cisatracurium n’entraîne que peu de variations hémodynamiques, même à fortes doses. Le rapport DA50 vagolytique/DA95 neuromusculaire est de 27 chez le chat. Ni la pression artérielle ni la fréquence cardiaque ne varient significativement pour des doses de cisatracurium égales à huit fois la DA95 (400 μg/kg) [139]. Chez les patients devant être opérés d’un pontage aortocoronarien, les variations hémodynamiques provoquées par l’administration de 100 μg/kg de cisatracurium ou de vécuronium sont comparables. De plus, l’injection rapide de cisatracurium (5-10 s) ne modifie pas la stabilité hémodynamique [126].
  • Utilisation clinique
    La dose recommandée de cisatracurium pour l’intubation est de 150 μg/kg. À cette posologie, le délai d’action et d’intubation est comparable à celui de l’atracurium mais la durée d’action est plus longue que celle du vécuronium ou de l’atracurium. Il tire son intérêt, en cas d’interventions de longue durée, de l’absence d’accumulation que ce soit en cas de bolus répétés ou d’administration continue comme en témoigne un index de récupération indépendant de la dose. Étant plus puissant que l’atracurium, les doses administrées sont moindres et la production de laudanosine est inférieure à celle induite par l’administration d’atracurium. L’absence d’effets hémodynamiques en fait un curare de choix en cas d’atteinte cardiovasculaire ou d’état de choc. Il peut être utilisé en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère car son métabolisme est indépendant des fonctions hépatiques et rénales.

Son utilisation est possible chez le patient de réanimation quand une curarisation est nécessaire, d’autant que ses métabolites n’ont pas d’effets myorelaxants et que sa dégradation est indépendante de l’état rénal ou hépatique. C’est le seul curare non dépolarisant qui possède actuellement l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.

  • Vécuronium (Norcuron®)
    Le vécuronium est un curare stéroïdien dont la structure dérive de celle du pancuronium (fig 8).
  • Métabolisme et pharmacocinétique
    Le vécuronium est peu fixé aux protéines plasmatiques, environ 30 % [73]. Il est métabolisé par le foie par désacétylation en position 3 et 17. Le 3-désacétylvécuronium a des propriétés curarisantes, sa puissance étant comprise entre 50 et 100 % de celle du vécuronium selon les espèces [34]. Le 3-17 bis-désacétylvécuronium a des propriétés curarisantes 60 fois inférieures à celles du vécuronium. La captation hépatique du vécuronium est rapide, le rein ne jouant qu’un faible rôle dans l’élimination. Après administration d’un bolus de 150 μg/kg, chez l’homme, environ 40 % sont retrouvés sous forme inchangée dans la bile [15]. La captation hépatique importante entraîne une baisse rapide des concentrations plasmatiques de vécuronium lors de la phase de distribution. L’élimination rénale joue un rôle moins important, 20 à 30 % de la dose administrée seraient éliminés par cette voie [15]. Chez le patient sain, le 3-désacétylvécuronium n’est pas détectable dans le plasma [16, 15] et moins de 5 % de la dose de vécuronium injectée sont retrouvés sous cette forme dans les urines [16]. La clairance du 3-désacétylvécuronium est abaissée de 50 % par rapport à celle du vécuronium ce qui, associé à un volume de distribution plus important, explique que sa demi-vie d’élimination soit plus longue que celle du vécuronium [34]. L’absence ou les quantités négligeables de 3-désacétylvécuronium retrouvées dans le plasma, après administration de vécuronium, seraient liées à son élimination biliaire ou à son stockage hépatique prédominant. Chez le chat, l’existence d’une insuffisance hépatique entraîne une baisse de la clairance d’élimination et un allongement du bloc neuromusculaire lié à l’administration de 3-désacétylvécuronium [204]. Chez l’homme, le 3-désacétylvécuronium ne contribue pas au bloc neuromusculaire lié au vécuronium, à l’exception d’une éventuelle administration prolongée de fortes doses de vécuronium chez des patients de réanimation pour lesquels les capacités de captation hépatique seraient saturées [203].

Dans les minutes suivant l’administration de vécuronium, la décroissance des concentrations plasmatiques est plus rapide qu’avec d’autres curares stéroïdiens, tel le pancuronium. Cette baisse est liée à une distribution initiale plus rapide ainsi qu’une clairance importante comprise entre 3 et 5 mL/min/kg [81, 216]. Le volume apparent de distribution est proche de 480 mL/kg alors que celui du pancuronium est de 290 mL/kg. La demi-vie d’élimination du vécuronium est de 116 minutes mais sa durée d’action est comparable à celle de l’atracurium en raison d’une distribution initiale importante avec baisse rapide des concentrations plasmatiques permettant d’atteindre rapidement des concentrations à partir desquelles la décurarisation apparaît [216] (fig 3).

  • Pharmacologie clinique
    Chez l’homme, au cours d’une anesthésie balancée, la DA50 du vécuronium est de 24 μg/kg, la DA95 à l’adducteur du pouce est proche de 40 μg/kg [129, 143]. Le délai d’action est de 3,4 minutes après un bolus de 100 μg/kg [96]. La DA90 du vécuronium est d’environ 80 μg/kg au niveau des muscles adducteurs laryngés [66]. Après administration d’un bolus de 100 μg/kg, le délai d’action est de 1,6 minute au niveau du diaphragme [36]. Comme c’est le cas avec l’atracurium, de faibles doses de vécuronium (10 μg/kg) entraînent une paralysie partielle des muscles impliqués dans la déglutition sans paralysie détectable des muscles de la main [52].

La durée d’action clinique à l’adducteur du pouce est de 30 à 40 minutes, après injection d’un bolus de 100 μg/kg. L’index de récupération est de 12 minutes à l’adducteur du pouce aux doses usuelles, il reste constant en fonction de la dose [2, 16]. Une récupération de 25 % de la force musculaire des muscles adducteurs laryngés est obtenue 12 minutes en moyenne avant celle de l’adducteur du pouce après une dose de 70 μg/kg de vécuronium [66]. Des résultats comparables ont été observés avec le diaphragme.

Des réinjections de 25 μg/kg entraînent une durée d’action clinique de 15 à 20 minutes [31]. Cet intervalle reste constant au fil des réinjections, ce qui traduit l’absence d’effets cumulatifs avec le vécuronium. De même, en cas d’administration continue, la dose nécessaire pour maintenir un niveau constant de curarisation reste stable dans le temps.

Le bloc neuromusculaire induit par le vécuronium est facilement et rapidement antagonisable par la néostigmine. L’administration de néostigmine, quand les quatre réponses au train-de-quatre sont présentes, permet d’obtenir un rapport T4/T1 supérieur à 0,7 en moins de 4 minutes [168]. Comme c’est le cas avec l’atracurium, l’édrophonium a un délai d’action plus rapide que celui de la néostigmine mais ne permet pas d’obtenir un rapport T4/T1 supérieur à 70 % chez tous les patients [168].

  • Influence du terrain
    - Âge

La DA95 du vécuronium est voisine de 80 μg/kg chez l’enfant entre 3 et 10 ans au cours d’une anesthésie balancée, alors qu’elle n’est que de 55 μg/kg chez l’adolescent [163]. La DA95 est abaissée de 40 % chez le nourrisson par rapport à l’enfant [163]. Les raisons de cette résistance de l’enfant au vécuronium comme aux autres curares non dépolarisants n’ont pas reçu d’explication claire pour l’instant mais ces valeurs justifient l’emploi d’une dose d’intubation comprise entre 70 et 120 μg/kg chez l’enfant pour le vécuronium. Après administration d’un bolus de 100 μg/kg, le délai d’action est en moyenne de 70 secondes chez le nourrisson versus 107 secondes chez l’enfant âgé de 3 à 10 ans [119]. Le raccourcissement de ce délai chez le nourrisson serait lié à l’augmentation relative du débit cardiaque dans les premiers mois de vie. Après injection d’une dose de 100 μg/kg, la récupération d’une force musculaire de 10 % au pouce est obtenue en 15 minutes chez l’enfant âgé de 3 à 10 ans versus 24 minutes chez l’enfant de 1 à 3 ans et 42 minutes chez le nourrisson [119]. Les différences pharmacocinétiques sont peu importantes entre enfants et adultes, il existe une diminution de 30 % du volume apparent de distribution chez l’enfant par rapport à l’adulte, les clairances étant comparables. En revanche, le volume apparent de distribution chez le nourrisson est plus élevé (360 mL/kg) ce qui serait lié à l’importance du secteur hydrique extracellulaire dans la première année de vie [85]. L’augmentation du volume apparent de distribution chez le nourrisson contribuerait à l’allongement de la durée d’action du vécuronium observé dans la première année de vie.

Il n’existe pas d’augmentation de la sensibilité au vécuronium chez le vieillard. En revanche, Lien a mis en évidence un allongement significatif de la durée d’action et de l’index de récupération chez des patients âgés de plus de 70 ans par rapport à des adultes jeunes. Cet allongement des durées a une origine pharmacocinétique et est lié à un abaissement de la clairance d’élimination chez le vieillard par rapport aux patients plus jeunes. La baisse de la clairance s’explique par l’altération des débits et des fonctions rénales et hépatiques liée au vieillissement. Le volume apparent de distribution étant conservé, la demi-vie d’élimination est prolongée de 60 % chez le vieillard [140]. Le débit de perfusion chez les patients âgés de plus de 60 ans doit être diminué d’au moins 30 % [51].

  • Insuffisance rénale
    En raison de son mode d’élimination hépatique prédominant, l’utilisation du vécuronium a été proposée chez l’insuffisant rénal sévère. La durée d’action clinique d’un bolus de 100 μg/kg est modérément allongée en cas d’insuffisance rénale sévère (29,6 min) par rapport aux sujets sains (23,6 min). La baisse de 20 % de la clairance d’élimination chez l’insuffisant rénal sans modification concomitante du volume apparent de distribution entraîne un allongement modéré de la demi-vie d’élimination (15 %) [16]. En cas d’injections répétées du quart de la dose initiale, il existe un allongement progressif de la durée d’action clinique qui passe de 11 à 16 minutes à la sixième réinjection chez l’insuffisant [137]. Il a été démontré par d’Honneur que la néostigmine pouvait être utilisée en cas d’insuffisance rénale, et qu’elle restait aussi active que chez les sujets sains en cas de curarisation induite par le vécuronium [53].
  • Insuffisance hépatique
    La demi-vie d’élimination du vécuronium passe de 55 à 73 minutes en cas de cirrhose. Cet allongement est la conséquence d’une baisse de la clairance d’élimination, le volume apparent de distribution restant inchangé [135] de même que la fixation aux protéines plasmatiques [73]. La réponse des patients cirrhotiques au vécuronium dépend de la dose. Jusqu’à une dose de 100 μg/kg, la durée d’action n’est pas allongée chez le cirrhotique [115]. Ces résultats s’expliqueraient par le fait que la distribution reste le principal facteur limitant de la durée d’action à ces doses. En revanche, pour de fortes doses (200 μg/kg), la durée d’action clinique passe de 67 à 95 minutes et l’index de récupération est deux fois plus long chez le cirrhotique [115, 135]. La clairance d’élimination du vécuronium est abaissée de 45 % en cas de cholestase, le volume apparent de distribution restant inchangé [136]. Après injection d’un bolus de 200 μg/kg, la durée d’action clinique est prolongée, atteignant 80 minutes en cas de cholestase au lieu de 53 minutes dans le groupe contrôle. Ces perturbations seraient secondaires à l’accumulation plasmatique des sels biliaires qui diminueraient la captation hépatique du vécuronium et son élimination [244].
  • Obésité
    Le volume apparent de distribution et la clairance d’élimination du vécuronium sont abaissés chez l’obèse quand ils sont calculés en fonction du poids corporel. En revanche, quand ces valeurs sont normalisées en tenant compte de la surface corporelle, il n’existe plus de différence par rapport aux sujets sains. Il n’a pas été mis en évidence de différence de sensibilité en cas d’obésité. La prolongation de la durée de curarisation et de l’index de récupération, chez le patient obèse, est liée à la prescription de doses plus importantes quand la prescription est faite en fonction du poids [202].
  • Effets secondaires
    L’histaminolibération pharmacologique est quasi inexistante après injection de vécuronium, comme c’est le cas avec les curares stéroïdiens.

Le vécuronium, même à des doses dix fois supérieures aux doses curarisantes, est dénué d’effets ganglioplégiques [69]. Les effets sympathomimétiques du vécuronium sont inexistants, contrairement au pancuronium. Ils apparaissent pour des doses 33 fois supérieures à celles du pancuronium, de plus le vécuronium n’inhibe pas le recaptage neuronal des catécholamines [152]. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est de 96 chez le chat, ce qui traduit son absence d’action vagolytique [70]. Quelle que soit l’espèce étudiée, les effets hémodynamiques du vécuronium sont très discrets. Chez l’homme, l’administration de doses élevées allant jusqu’à 300 μg/kg n’entraîne pas de modification de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle [144]. Certains auteurs ont rapporté des épisodes de bradycardie importante lors d’inductions anesthésiques dans lesquelles étaient utilisé le vécuronium. Il s’agissait dans tous les cas d’anesthésie avec des morphinomimétiques parfois à fortes doses ; leur responsabilité dans la survenue de la bradycardie est vraisemblable. Ces cas de bradycardie ne sont pas observés lors de l’utilisation de morphinomimétiques à doses modérées [45].

  • Utilisation clinique
    La dose recommandée pour l’intubation est comprise chez l’adulte entre 70 et 100 μg/kg. À cette posologie, la durée d’action clinique est d’une quarantaine de minutes. L’entretien de la curarisation fait appel à des bolus du quart de la dose initiale ou à une perfusion continue à la dose de 1 à 2 μg/kg/min. Les réinjections ou le débit de perfusion nécessaire sont guidés au mieux par l’utilisation du monitorage de la curarisation. Comme c’est le cas avec les autres curares non dépolarisants, le débit de perfusion sera diminué en cas d’utilisation d’agents halogénés.

L’absence d’effets hémodynamiques du vécuronium en fait le curare de choix en cas d’état de choc, chez le patient coronarien ou hypertendu. Il est également proposé préférentiellement en cas de terrain atopique. En cas de contre-indication au suxaméthonium, il peut être proposé à fortes doses (six à huit fois la DA95) pour l’anesthésie du patient à l’estomac plein. Mais à cette dose, la durée d’action clinique est de 90 à 120 minutes. Le vécuronium doit être utilisé avec prudence et sous couvert du monitorage de la curarisation en cas d’insuffisance hépatique ou de cholestase.

  • Rocuronium (Esmeron®)
    Le rocuronium est un curare non dépolarisant stéroïdien, dérivé du vécuronium (fig 8), dont la principale différence tient en sa faible puissance, ce qui explique la rapidité d’installation de la curarisation. La plus faible puissance du rocuronium serait la conséquence de sa faible affinité pour les récepteurs cholinergiques nicotiniques.
  • Métabolisme et pharmacocinétique
    Le rocuronium, comme le vécuronium, est capté par le foie avant d’être éliminé par la bile, essentiellement sous forme non métabolisée. Chez l’animal, plus de 70 % sont éliminés sous forme inchangée dans la bile, moins de 30 % de la dose étant retrouvé dans les urines. Les métabolites du rocuronium (17-désacétylrocuronium et 16 N-désallylrocuronium) n’ont qu’une très faible activité pharmacologique et ne sont retrouvés dans le plasma qu’à de très faibles concentrations [167].

Les paramètres pharmacocinétiques du rocuronium sont proches de ceux du vécuronium, à l’exception du volume de distribution à l’équilibre qui est de 270 mL/kg pour le rocuronium contre 410 mL/kg pour le vécuronium. La clairance plasmatique est d’environ 4 mL/kg/min, la demi-vie d’élimination est de 131 minutes dans l’étude de Wierda et al [247]. Comme c’est le cas pour le vécuronium, la terminaison de l’effet du rocuronium dépend essentiellement des processus de distribution.

  • Pharmacologie clinique
    Le rocuronium est environ cinq à huit fois moins puissant que le vécuronium, la DA95 à l’adducteur du pouce est d’environ 300 μg/kg pour le rocuronium [246]. Une dose de 500 μg/kg de rocuronium entraîne une paralysie complète de l’adducteur du pouce mais un bloc d’environ 80 % au niveau des muscles adducteurs laryngés (fig 9) [162]. Une dose de 600 μg/kg permet d’obtenir un bloc quasi complet des muscles respiratoires [35].

Du fait de sa faible puissance, le délai d’installation est court. Pour une dose de 500 μg/kg, il est de 2,4 minutes au niveau de l’adducteur du pouce. Ce délai d’installation est environ deux fois plus bref que celui de l’atracurium ou du vécuronium [148]. Dans l’étude de Cooper, les conditions d’intubation étaient bonnes ou excellentes 60 secondes après l’administration de 600 μg/kg de rocuronium chez 19 des 20 patients étudiés. Elles étaient excellentes ou bonnes chez tous les patients intubés au bout de 90 secondes [41]. L’augmentation des doses raccourcit le délai d’action qui passe de 89 secondes à l’adducteur du pouce après une dose de 600 μg/kg à 75 et 55 secondes après injection d’une dose de 900 et 1 200 μg/kg respectivement [148].

La durée d’action clinique à l’adducteur du pouce, à la dose de 600 μg/kg est de 42 minutes, comparable à celle d’une dose équipotente de vécuronium [20]. La durée d’action clinique est d’une vingtaine de minutes au niveau du diaphragme après administration de 600 μg/kg [35]. L’augmentation des doses s’accompagne d’un allongement de la durée d’action qui atteint 53 minutes, au niveau du pouce, après un bolus de 900 μg/kg. L’index de récupération est compris entre 8 et 14 minutes.

En cas d’administration répétée, la durée d’action clinique de chaque réinjection (150 μg/kg) est d’une quinzaine de minutes. Elle atteint une vingtaine de minutes pour une dose de 200 μg/kg. Il n’apparaît qu’un discret allongement de cette durée d’action clinique au-delà de la troisième réinjection, ce qui traduit la faible accumulation de rocuronium chez l’homme [125]. L’index de récupération spontanée était d’environ 17 minutes après une durée de perfusion de 138 minutes dans l’étude de Sparr et al [218].

La décurarisation peut être accélérée par l’administration de néostigmine. L’injection de néostigmine lorsque la force musculaire de l’adducteur du pouce a atteint 25 % de la valeur contrôle, permet d’obtenir, en 5 minutes environ, une récupération de 90 % de la force musculaire de l’adducteur du pouce [230]. Un train-de-quatre égal à 70 % est obtenu en 6 à 8 minutes après l’injection de néostigmine à 25 % de récupération de la force musculaire.

  • Influence du terrain
    - Âge

Chez l’enfant âgé de 1 à 5 ans, la DA95 du rocuronium à l’adducteur du pouce est de 303 μg/kg, comparable à celle de l’adulte jeune. Un bloc de 100 % à l’adducteur du pouce est obtenu en moyenne en 78 secondes après l’administration d’un bolus de 600 μg/kg de rocuronium, ce qui est significativement plus court que chez l’adulte. Comme c’est le cas avec les autres curares non dépolarisants, ce délai est encore plus court chez le nourrisson (64 s avec des extrêmes allant de 20 à 180 s). Après un bolus de 600 μg/kg, la durée d’action clinique est de 27 minutes et l’index de récupération de 11 minutes. La durée d’action clinique est allongée chez le nourrisson (42 min), l’index de récupération atteint 27 minutes. Chez l’enfant, la néostigmine injectée quand l’adducteur du pouce a récupéré 25 % de sa force, entraîne un raccourcissement de l’index de récupération qui passe de 7,1 à 3,3 minutes [170]. Il n’existe pas de différence de puissance du rocuronium entre les sujets âgés et les adultes jeunes. En revanche, le délai d’action est significativement plus long à l’adducteur du pouce chez le sujet âgé (3,9 min) que chez le sujet jeune (2,7 min), ceci étant lié à la réduction du débit cardiaque avec l’âge. Une dose de 300 μg/kg de rocuronium a une durée d’action clinique et totale significativement plus longue chez le patient âgé que chez l’adulte jeune [17].

  • Insuffisance rénale
    Szenohradszky n’a pas mis en évidence, après administration d’un bolus de 600 μg/kg de rocuronium, de modification de la clairance plasmatique au cours de la transplantation rénale. Il existait une augmentation modérée du volume apparent de distribution (30 %) (fig 10) d’où un allongement de la demi-vie d’élimination au cours de la transplantation (97 min) [223]. Le délai d’installation de la paralysie n’était pas modifié chez l’insuffisant rénal par rapport aux sujets sains. Il n’existait pas dans cette étude d’allongement de la durée d’action, contrairement au travail de Cooper qui retrouvait une augmentation de 25 % de la durée d’action totale au cours de l’insuffisance rénale sévère, un train-de-quatre égal à 70 % étant obtenu en 99 minutes chez les patients insuffisants rénaux contre 73 minutes chez les sujets normaux [40]. Ces résultats imposent une utilisation prudente du rocuronium chez l’insuffisant rénal sévère, en particulier l’utilisation du monitorage de la curarisation pour guider les réinjections.
  • Insuffisance hépatique
    En cas de cirrhose (Child B), il existe un allongement du délai d’installation de la paralysie (158 s versus 108 s) qui s’expliquerait, comme c’est le cas pour les autres curares non dépolarisants, par une augmentation de volume du compartiment central (35 %). En revanche, il n’existe pas de modification significative de la sensibilité ainsi que de la clairance d’élimination. La demi-vie d’élimination est de 96 minutes chez le cirrhotique et de 88 minutes chez les patients normaux. Après administration d’un bolus de 600 μg/kg, la durée d’action totale est modérément prolongée chez le cirrhotique [124]. Dans l’étude de Magorian qui a porté essentiellement sur des patients de classification Child C, des résultats similaires ont été observés en termes de délai d’installation ou de clairance d’élimination. Il existait en revanche un allongement significatif de la demi-vie d’élimination qui passait de 75 à 111 minutes chez les patients cirrhotiques [149]. Ces modifications étaient secondaires à une augmentation du volume apparent de distribution chez le cirrhotique, ce qui s’expliquerait par l’augmentation du compartiment hydrique extracellulaire liée à la cirrhose.
  • Effets secondaires
    Le rocuronium, comme les autres curares stéroïdiens, n’entraîne pas d’histaminolibération aux doses utilisées en clinique. Lévy et al ont démontré l’absence d’élévation de l’histaminémie plasmatique dans les minutes suivant l’administration de rocuronium, même à des doses allant jusqu’à 1 200 μg/kg [138]. En revanche, il peut, comme tout autre curare, être responsable d’accident anaphylactique. La réactivité cutanée, lors de tests réalisés chez des patients allergiques à un curare au moins, est apparue superposable à celle obtenue avec les autres curares non dépolarisants stéroïdiens. Laxenaire et al ont démontré qu’une réaction cutanée obtenue avec un test intradermique dilué à 10-1 pourrait être considérée comme un indicateur de faible réactivité croisée [132]. Il a été montré, chez l’animal, que le rocuronium n’entraînait pas de variations hémodynamiques aux doses usuelles. Il est dénué d’effets ganglioplégiques ou sympathomimétiques et n’inhibe pas le recaptage des catécholamines. Une tachycardie peut apparaître (+ 5 %) chez le chien pour des doses égales ou supérieures à cinq fois la DA95. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 neuromusculaire est de 7, le rapport DA50 ganglioplégique/DA50 neuromusculaire est de 22 [171]. Chez l’homme, l’administration de doses comprises entre deux et trois fois la DA95 à l’adducteur du pouce n’a que très peu d’effets hémodynamiques. Dans l’étude de Cornet et al, il n’a pas été observé de variation de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque, de la pression d’occlusion de l’artère pulmonaire ou de l’index cardiaque, après administration d’un bolus de 900 μg/kg de rocuronium [44].
  • Utilisation clinique
    Le rocuronium peut être utilisé de la même façon et avec les mêmes indications générales que le vécuronium ou l’atracurium, mais avec l’avantage d’un délai d’action plus bref. La dose recommandée est de 600 μg/kg, elle permet d’obtenir de bonnes conditions d’intubation, comparables à celles obtenues avec la succinylcholine, en 60-90 secondes [41] pour une durée d’action clinique d’une trentaine de minutes. L’entretien de la curarisation peut être réalisé par des réinjections du quart de la dose initiale (150 μg/kg) ou par une perfusion débutée à la dose de 5-10 μg/kg/min. En cas d’utilisation d’une perfusion continue, le monitorage de la curarisation est indispensable pour adapter le débit de perfusion en raison de la variabilité interindividuelle. En cas d’utilisation d’agent halogéné, le débit de perfusion pour assurer le même degré de curarisation est diminué d’environ 30-50 %, selon la concentration, la durée d’administration et l’agent halogéné utilisé. Chez l’enfant de plus de 1 an, les réinjections seront plus fréquents que chez l’adulte, en raison du raccourcissement de la durée d’action clinique.

Bien qu’il soit possible d’intuber dans de bonnes conditions 1 minute après son administration, le rocuronium n’est pas une alternative au suxaméthonium en cas d’anesthésie du patient à l’estomac plein en raison de sa durée d’action et des risques encourus si le patient ne peut être intubé. Le rocuronium peut être éventuellement employé chez le patient à l’estomac plein en cas de contre-indication au suxaméthonium.

  • Curares de longue durée d’action
    P-ancuronium (Pavulon®) (fig 8)
  • Métabolisme et pharmacocinétique
    D’origine stéroïdienne, la fixation du pancuronium aux protéines plasmatiques est peu importante, d’environ 30 % [73]. Elle n’est pas influencée par l’insuffisance hépatique ou rénale. Il est métabolisé dans le foie en 3-OH-pancuronium qui présente des propriétés myorelaxantes deux fois plus faibles que celles du pancuronium. C’est le seul métabolite détectable après administration de pancuronium. Il représente dans les urines 10 à 20 % de la dose totale et moins de 5 % dans la bile [3]. Chez le sujet sain, le pancuronium est éliminé essentiellement par le rein, 40 à 70 % de la dose administrée étant retrouvée dans les urines, essentiellement sous forme inchangée. La filtration glomérulaire est le principal mécanisme d’élimination. En raison de son ionisation importante dans les urines, une réabsorption tubulaire est improbable. De même, l’élimination biliaire est faible et ne joue pas un rôle important dans l’élimination du pancuronium.

Que la cinétique du pancuronium soit décrite par un modèle pharmacocinétique bi- ou tricompartimental, le volume apparent de distribution est compris entre 260 et 284 mL/kg/min, c’est-à-dire proche du secteur hydrique extracellulaire. La clairance d’élimination est comprise entre 1,7 et 1,9 mL/kg/min. La demi-vie d’élimination varie de 110 à 140 minutes [46, 74]. Bien que la demi-vie d’élimination du pancuronium soit comparable à celle du vécuronium, sa durée d’action est nettement plus longue en raison de sa distribution et d’une baisse plus lente des concentrations plasmatiques dans les minutes suivant l’injection (fig 3).

  • Pharmacologie clinique
    La DA50 et la DA95 du pancuronium à l’adducteur du pouce sont de 30 et 53 μg/kg respectivement au cours de l’anesthésie balancée chez l’homme. Le rapport des DA50 diaphragme/DA50 adducteur du pouce est de 2 [61], ce qui est plus élevé que pour les autres curares non dépolarisants. La DA50 du pancuronium au niveau du masséter est abaissée de 15 % par rapport à celle de l’adducteur du pouce chez l’adulte [212]. À une dose proche de la DA95, le délai d’action est d’environ 5 minutes à l’adducteur du pouce. Il est de respectivement 4,2 et 1,8 minutes après administration d’une dose de 70 et 150 μg/kg [134]. Le délai d’action, au niveau du masséter, est abaissé de 16 % par rapport au pouce [212]. La durée d’action clinique est nettement supérieure à celles observées avec les curares non dépolarisants de durée d’action intermédiaire. Elle est en moyenne de 64 minutes après un bolus de 70 μg/kg et de 160 minutes après administration de 150 μg/kg. La durée d’action totale d’une dose de 70 μg/kg est de 99 minutes [11]. L’index de récupération est en moyenne de 47 minutes après injection d’un bolus de 70 μg/kg.

Le bloc induit par le pancuronium peut être antagonisé par les anticholinestérasiques mais il faut tenir compte de la décurarisation spontanée plus lente avec le pancuronium qu’avec les curares non dépolarisants de durée d’action intermédiaire. Après administration de néostigmine quand la force musculaire était comprise entre 10 et 20 % de la valeur contrôle, il faut 10 à 20 minutes pour obtenir une récupération de 90 % de la force musculaire de l’adducteur du pouce [122]. Si l’édrophonium a un délai d’action plus bref que celui de la néostigmine, son utilisation n’est pas recommandée pour antagoniser les effets du pancuronium car sa durée d’action est inférieure à celle des autres anticholinestérasiques.

  • Influence du terrain
    - Âge

La DA95 du pancuronium est de 93 μg/kg chez l’enfant lors d’une anesthésie balancée alors qu’elle est de 77 μg/kg chez l’adolescent. La DA95 est de 72 μg/kg chez le nourrisson. Après administration d’une dose de 70 μg/kg, le délai d’installation de la paralysie est de 2,4 et 4,3 minutes respectivement chez l’enfant et l’adulte. Au cours d’une anesthésie avec de l’halothane, chez l’enfant, une dose de 100 μg/kg a une durée d’action de 92 minutes, l’index de récupération étant de 28 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques, chez l’enfant âgé de 3 à 6 ans, sont comparables à ceux observés chez l’adulte [159].

La sensibilité du vieillard au pancuronium est comparable à celle de l’adulte jeune, le courbes dose-action étant superposables [74]. La clairance d’élimination est abaissée de 30 % chez le sujet âgé alors que le volume apparent de distribution est peu modifié. La baisse de la clairance semble liée à la baisse de la filtration glomérulaire observée chez le sujet âgé ; elle est responsable de l’allongement de la demi-vie d’élimination [74]. Les altérations pharmacocinétiques expliquent l’allongement de la durée d’action (66 %) et de l’index de récupération (59 %) chez le sujet âgé.

  • Insuffisance rénale
    La demi-vie d’élimination du pancuronium est augmentée de 500 % chez l’insuffisant rénal sévère par rapport au sujet sain. Cet allongement est essentiellement lié à la baisse de la clairance d’élimination, l’excrétion biliaire ne pouvant compenser la diminution d’élimination par voie rénale [154]. L’augmentation modérée du volume du compartiment central est secondaire à l’hyperhydratation liée à l’insuffisance rénale. L’administration d’un bolus de 80 μg/kg entraîne une durée d’action totale de 200 minutes en cas d’insuffisance rénale versus 120 minutes dans le groupe contrôle.

Insuffisance hépatique
Bien que le foie ne soit pas le principal organe impliqué dans l’élimination du pancuronium, il existe une diminution de 25 % de la clairance plasmatique en cas de cirrhose. Elle est associée à une augmentation de 50 % du volume apparent de distribution qui expliquerait la " résistance " et l’allongement du délai d’action lors de l’administration de pancuronium chez le cirrhotique. La demi-vie d’élimination passe de 114 à 208 minutes en cas de cirrhose [72]. Il existe, en cas de cholestase, un allongement de 60 à 100 % de la demi-vie d’élimination lié selon les études à une augmentation du volume apparent de distribution ou une baisse d’environ 50 % de la clairance d’élimination. La captation hépatique du pancuronium pourrait être diminuée en cas de cholestase.

  • Effets secondaires
    Même à des doses huit fois supérieures aux doses myorelaxantes, le pancuronium est dénué d’activité ganglioplégique chez l’animal. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est de 5,1 chez le chat [110]. Chez le chien, l’administration d’une dose triple de la DA95 entraîne une élévation de 15 % de la fréquence cardiaque liée aux effets sympathomimétiques du pancuronium. En effet, le pancuronium entraîne une augmentation de la libération des catécholamines en inhibant les récepteurs présynaptiques muscariniques des terminaisons noradrénergiques ainsi que les interneurones dopaminergiques [23]. De plus, le pancuronium peut inhiber, mais à doses élevées, le recaptage intraneuronal des catécholamines. Chez l’homme, l’administration d’une dose de 100 μg/kg entraîne une augmentation d’environ 10 % de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systémique et de l’index cardiaque sans modifications des résistances vasculaires systémiques. L’effet tachycardisant est d’autant plus marqué que la fréquence cardiaque initiale est basse. En pratique cet effet est parfois recherché pour contrebalancer l’effet bradycardisant de fortes doses de morphinomimétiques.
  • Utilisation clinique
    La dose initiale de pancuronium est comprise entre 70 et 100 μg/kg ; elle entraîne une curarisation comprise entre 80 et 120 minutes. Les réinjections doivent être de un quart de la dose initiale. Les réinjections doivent être de plus en plus espacées dans le temps compte tenu des risques d’accumulation du pancuronium. Le monitorage de la curarisation permet d’adapter de façon optimale l’intervalle entre deux réinjections. L’antagonisation du bloc par la néostigmine ne doit être envisagée que quand les quatre réponses au train-de-quatre sont présentes en raison de la lenteur de la décurarisation spontanée sous pancuronium.

Les indications du pancuronium sont limitées depuis l’apparition des curares non dépolarisants de durée d’action intermédiaire car la fréquence des curarisations résiduelles en salle de réveil est nettement plus importante [19]. Il reste utilisé en cas d’intervention de longue durée ou quand la ventilation postopératoire est souhaitée. La tachycardie qu’il entraîne est parfois gênante mais il reste utilisé par de nombreuses équipes en chirurgie cardiaque pour contrebalancer l’effet des hautes doses de morphinomimétiques. Il est contre-indiqué, en association avec l’halothane, chez les sujets traités par antidépresseurs tricycliques car, en élevant la concentration en catécholamines circulantes, il expose au risque d’arythmie ventriculaire sévère. Il est également contre-indiqué en cas de phéochromocytome.

  • Curares ultracourts
    - Org 9487

L’Org 9487 est un curare stéroïdien dont la structure dérive directement de celle du vécuronium (fig 8). Les propriétés pharmacologiques de l’Org 9487 sont liées à sa faible puissance.

  • Métabolisme, pharmacocinétique
    Chez l’homme, l’Org 9487 semble être métabolisé dans le foie en 3-désacétyl- ou 3-hydroxy-Org 9487 qui est retrouvé dans le plasma puis dans les urines. Sa puissance est d’environ 50 % de celle de l’Org 9487. Au bout de 24 heures, 12 à 20 % d’une dose d’Org 9487 sont retrouvés dans les urines dont un tiers environ sous forme inchangée et deux tiers sous forme de 3-désacétyl-Org 9487. Des traces de 3,17-bisdésacétyl-Org 9487 peuvent être également retrouvées [245].

Après administration d’un bolus de 1,5 mg/kg, le volume apparent de distribution est de 457 mL/kg et la clairance plasmatique de 11,1 mL/kg/min chez l’homme. La demi-vie d’élimination serait comprise entre 71 et 88 minutes [231, 245], ce qui est un peu plus court qu’avec le vécuronium ou le rocuronium. La courte durée d’action de l’Org 9487 par rapport aux autres curares s’expliquerait par l’importance de la distribution initiale [231].

  • Pharmacologie clinique
    La DA90 de l’Org 9487 à l’adducteur du pouce varie selon les études entre 1 et 1,15 mg/kg, chez l’homme, ce qui en fait un curare environ 30 fois moins puissant que le vécuronium. Après administration d’une dose de 1,5 mg/kg, le délai d’installation à l’adducteur du pouce est de 83 secondes [248]. Une dose de 1,5 mg/kg a une durée d’action clinique de 9 minutes et une durée d’action totale de 17 minutes. L’index de récupération est de 6 minutes. Un train-de-quatre supérieur à 70 % est obtenu en 23 minutes en moyenne [245]. En raison de sa durée d’action plus brève que celle des autres curares non dépolarisants, il a été proposé d’administrer la néostigmine (40 μg/kg) précocement 2 minutes après l’injection d’Org 9487. La durée d’action clinique est alors de 5,7 minutes et la durée d’action totale de 10,8 minutes. Un train-de-quatre égal à 70 % est obtenu en 12 minutes environ [248].

La dose d’Org 9487 pour maintenir un bloc de plus de 80 % à l’adducteur du pouce lors d’une perfusion est d’environ 3,4 mg/kg/h. L’allongement du délai d’obtention d’un train-de-quatre supérieur à 70 % à l’arrêt de la perfusion par rapport à un bolus traduit l’accumulation de l’Org 9487 chez l’homme [231]. Cette accumulation pourrait être liée à la production de 3-hydroxy-Org 9487 ou plus vraisemblablement à la survenue de la récupération en phase d’élimination et non plus de distribution, d’où une baisse moins rapide des concentrations plasmatiques.

Les indications précises de l’Org 9487 ne sont pas encore définies avec précision mais il pourrait être amené à remplacer le suxaméthonium. Outre ses indications en cas d’anesthésie chez le patient à l’estomac plein, il pourrait être utilisé lors des interventions de courte durée mais où l’intubation est indiquée. La possibilité de pouvoir antagoniser les effets de l’Org 9487 par la néostigmine, 2 minutes après son administration, pourrait en faire un curare de choix en cas d’intubation difficile ou d’un autre problème prévu sur les voies aériennes.

Haut de page - Plan de l’article

  • Curares dépolarisants

- Suxaméthonium (Célocurine®)
Synthétisé en 1906 par Hunt et de Taveau [113], il fallut attendre 1949 pour que ses propriétés curarisantes soient décrites chez l’animal. Brucke, von Dardel et Mayrhoffer furent les premiers à l’utiliser chez l’homme pour ses propriétés curarisantes [88]. C’est le seul curare non dépolarisant utilisé en France. La vitesse d’installation de la curarisation et la courte durée d’action restent inégalées mais ses effets secondaires limitent son utilisation.

  • Propriétés physiocochimiques
    Le suxaméthonium est formé de deux molécules d’acétylcholine unies par leurs radicaux quaternaires (fig 11). Les deux fonctions ammonium quaternaire sont distantes de 14 A. Fortement soluble dans l’eau, le suxaméthonium est dégradé par la chaleur, la lumière et les pH alcalins. Son poids moléculaire est de 544 Da. En raison de sa destruction à la chaleur, le suxaméthonium doit être conservé entre + 4 et + 10 °C.
  • Métabolisme et pharmacocinétique
    Il est difficile de déterminer la pharmacocinétique précise du suxaméthonium, en raison de problèmes analytiques liés à la dégradation plasmatique. En effet, le suxaméthonium est hydrolysé rapidement dans le plasma par les pseudocholinestérases ou butyrylcholinestérases en succinylmonocholine, dont les effets myorelaxants sont 40 fois plus faibles que ceux du suxaméthonium, puis plus lentement en acide succinique et choline [146]. La vitesse d’hydrolyse de la succinylcholine est estimée à environ 100 μg/kg/min [62]. La choline et la succinylmonocholine sont éliminées par filtration glomérulaire. La métabolisation hépatique est très lente, quant à l’hydrolyse plasmatique alcaline non enzymatique, elle n’a qu’un faible rôle et n’intervient qu’en cas de déficit en pseudocholinestérases.

Après administration d’un bolus, les concentrations plasmatiques décroissent rapidement selon une cinétique d’ordre 1. Cette décroissance rapide est liée, outre l’hydrolyse plasmatique, à la distribution dans l’ensemble de l’organisme, seule une faible fraction de la dose administrée atteint la jonction neuromusculaire. La demi-vie du suxaméthonium serait comprise entre 3 et 4 minutes. Il n’y aurait pas de distribution par passage intracellulaire car le suxaméthonium est fortement ionisé au pH plasmatique. La constante d’élimination est plus importante chez le nourrisson et l’enfant que chez l’adulte. La demi-vie serait comprise entre 1,7 et 1,8 minutes.

  • Mode d’action
    Le suxaméthonium se fixe au niveau des deux sous-unités α du récepteur nicotinique cholinergique postsynaptique de la plaque motrice. Il entraîne une dépolarisation initiale de la membrane postsynaptique similaire mais de durée prolongée par rapport à celle déclenchée par l’acétylcholine. Alors que l’acétylcholine est rapidement détruite par l’acétylcholinestérase, la succinylcholine va rester plusieurs minutes au niveau de la fente synaptique, réagissant de façon répétée avec les récepteurs cholinergiques en les maintenant ouverts. Les potentiels de plaque induits par la succinylcholine ne se limitent pas à la plaque motrice elle-même mais s’étendent à la zone périjonctionnelle. Celle-ci se caractérise par la présence d’un grand nombre de canaux sodiques insensibles à l’acétylcholine mais qui peuvent être activés par un changement de potentiel, donc par le potentiel de plaque. C’est l’activation de ces canaux sodiques qui va produire le potentiel d’action qui se propagera sur toute la longueur de la fibre musculaire. Le processus d’inactivation de ces canaux sodiques est normalement rapide permettant le retour au potentiel de repos de la cellule car le potentiel de plaque ne dure que quelques millisecondes. En maintenant dépolarisée la plaque motrice, le suxaméthonium est responsable du maintien en état inactivé des canaux sodiques de la zone périjonctionnelle. Ces canaux vont agir comme une barrière, empêchant la propagation d’un potentiel d’action dans la fibre musculaire, d’où le bloc neuromusculaire [160]. Outre ce mécanisme, le suxaméthonium induit une désensibilisation des récepteurs cholinergiques. Le récepteur désensibilisé n’est pas activé même s’il y a deux molécules d’acétylcholine fixées sur les deux sous-unités α. La désensibilisation diminuerait l’effet des agonistes. Le mécanisme serait une phosphorylation du récepteur protéique par une kinase présente dans la membrane. Cette phosphorylation entraînerait un changement de conformation du canal ionique du récepteur, ce qui préviendrait tout mouvement ionique. Contrairement à un autre curare dépolarisant, le décaméthonium, le suxaméthonium ne bloque pas directement le canal ionique. Ces actions du suxaméthonium sont responsables du bloc de phase I observé après administration d’une dose unique [160]. Les fasciculations seraient liées à l’action présynaptique et à la dépolarisation des récepteurs cholinergiques présynaptiques induites par le suxaméthonium. La d-tubocurarine inhiberait les fasciculations en se fixant sur ces récepteurs présynaptiques.
  • Pharmacologie clinique
    - Puissance

Chez l’adulte, la DA90 du suxaméthonium à l’adducteur du pouce est de 0,26 mg/kg [210]. Les agents halogénés potentialisent les effets du suxaméthonium, la DA90 étant de 0,21 mg/kg sous halothane. Le protoxyde d’azote potentialise les effets du suxaméthonium d’environ 30 % [222], mais cette interaction n’a probablement pas de retentissement clinique en raison des conditions habituelles d’induction anesthésique. L’administration préalable d’une dose minime de curare non dépolarisant diminue la puissance du suxaméthonium. La sensibilité du masséter est comparable à celle de l’adducteur du pouce alors que le diaphragme est plus résistant au suxaméthonium que le pouce, la DA90 étant 1,8 fois celle de l’adducteur du pouce [211]. Le bloc neuromusculaire est plus intense au niveau des muscles adducteurs laryngés que de l’adducteur du pouce (fig 12) [161]. Les muscles adducteurs laryngés diffèrent des muscles périphériques par leur richesse en fibres musculaires de type II et une vitesse de contraction plus grande. Plusieurs travaux ont démontré que ces fibres de type II seraient plus sensibles aux effets du suxaméthonium que les fibres de type I qui sont majoritaires dans les muscles périphériques, tel l’adducteur du pouce. La plus grande sensibilités des muscles laryngés au suxaméthonium serait liée en partie à cette différence de composition des muscles.

  • Évolution de la curarisation
    L’injection intraveineuse d’un bolus entraîne l’apparition rapide de fasciculations musculaires dont l’intensité est influencée par la dose utilisée et l’importance des masses musculaires. Une dose de 1 mg/kg entraîne une paralysie complète de l’adducteur du pouce en 60 secondes. Ce bloc de phase I se caractérise à un stade de paralysie partielle par :

une réponse musculaire soutenue à un tétanos 50 Hz ;
l’absence de facilitation post-tétanique ;
un rapport T4/T1 soutenu lors d’une stimulation par train-de-quatre ;
une potentialisation du bloc par les anticholinestérasiques ;
l’antagonisation partielle par les curares non dépolarisants.
Une dose de 0,5 mg/kg entraîne une paralysie complète des muscles laryngés en 54 secondes pour 100 secondes à l’adducteur du pouce [161]. C’est ce phénomène et la sensibilité des muscles laryngés au suxaméthonium qui expliqueraient pourquoi il est possible d’intuber dans de bonnes conditions alors que l’adducteur du pouce n’est pas encore totalement paralysé. Après administration d’un bolus de 1 mg/kg, la décurarisation de l’adducteur du pouce apparaît en 4 à 8 minutes chez le sujet normal. Une force musculaire de 90 % de la valeur contrôle est obtenue en 6 à 13 minutes [117].

La survenue d’un bloc de phase II est rare ; elle a été décrite lors de l’utilisation de suxaméthonium pour l’entretien de la curarisation en perfusion ou en injections répétées. Ce type de bloc est observé pour des doses totales d’un moins 3 à 5 mg/kg ou lors d’une administration continue d’un moins 60 à 90 minutes [191]. Le mécanisme retenu serait lié à une activation persistante des récepteurs nicotiniques présynaptiques entraînant une baisse de la libération d’acétylcholine. De plus, les fortes doses de suxaméthonium agiraient comme l’hémicholinium en bloquant la synthèse d’acétylcholine [160]. L’installation du bloc de phase II est souvent précédée d’une tachyphylaxie avec diminution des effets neuromusculaires pour des doses identiques et répétées. Il se caractérise par :

une réponse musculaire non soutenue lors d’une stimulation tétanique ;
une facilitation post-tétanique ;
un rapport T4/T1 inférieur à 50 % ;
une inhibition du bloc par les anticholinestérasiques.
La durée de récupération d’une force musculaire normale lors d’un bloc de phase II est variable d’un patient à un autre ; elle dépend également de la dose et de la durée d’administration. Elle est en moyenne d’une quinzaine de minutes après l’arrêt de l’administration de suxaméthonium [191].

  • Effets secondaires
    Il importe de différencier les effets secondaires habituels du suxaméthonium des complications beaucoup plus rares mais souvent imprévisibles. Les premiers sont d’intensité limitée et/ou peuvent être évités par la connaissance de la pharmacologie du suxaméthonium.
  • Effets secondaires habituels
    - Effets musculaires

Les fasciculations sont un phénomène transitoire, couramment observé, lors de l’installation de la paralysie. Leur survenue peut être prévenue par l’administration d’une faible dose de curare non dépolarisant 3 minutes avant le suxaméthonium. Cette technique expose à des troubles de la déglutition ou de la ventilation liés aux effets du curare non dépolarisant. La fréquence des douleurs musculaires varie selon les études de 5 à 83 % [180]. Une relation entre leur fréquence de survenue et la mobilisation précoce du patient a été envisagée mais n’a jamais pu être confirmée. Il semblerait que les douleurs musculaires puissent survenir chez environ 50 % des patients subissant une laparotomie, que le suxaméthonium soit utilisé ou non. Zahl et Apfelbaum n’ont pu démontrer une baisse de fréquence des myalgies quand le vécuronium remplaçait le suxaméthonium [252]. Leur intensité peut être diminuée par l’administration préalable de diazépam ou d’une faible dose de curare non dépolarisant mais au prix d’un allongement de 30 % du délai d’installation de la curarisation. Il est nécessaire d’augmenter d’environ 50 % la dose de suxaméthonium pour avoir un bloc neuromusculaire d’intensité comparable [160]. La précurarisation permet d’autre part de limiter l’élévation de la kaliémie et des créatine phosphokinases (CPK) d’origine musculaire [155]. L’augmentation des CPK est plus importante en cas d’utilisation d’agents halogénés que lors de l’administration d’agents anesthésiques intraveineux ; le mécanisme en serait une perturbation de la régulation des mouvements du calcium intracellulaire [160].

Le spasme des masséters se définit comme une rigidité des muscles masséters après administration de succinylcholine, pouvant gêner l’intubation, alors que les autres muscles sont relâchés [194]. De nombreuses études ont démontré au cours de ces dernières années qu’il existait, après administration de succinylcholine, une augmentation de tonus des muscles masséters durant 1 à 2 minutes [188, 195, 213]. Cet effet semble être dose dépendant, maximal durant les fasciculations, et est observé même quand l’halothane est remplacé par l’isoflurane. Une précurarisation ne prévient pas cette augmentation de tonus contrairement à une dose paralysante de curare non dépolarisant [214]. Il est maintenant admis que c’est l’exagération de cette réaction qui pourrait entraîner chez certains patients un trismus, voire des difficultés d’intubation. Sa fréquence varie selon les études entre 0,1 et 1 % [145, 194]. Le spasme des masséters a été longtemps considéré comme un signe précurseur d’hyperthermie maligne. S’il ne fait pas de doute qu’un trismus est observé au cours de l’hyperthermie maligne, la mise en évidence de cette hypertonie ne signifie pas forcément l’apparition d’une hyperthermie maligne [194]. En revanche, l’attention de l’anesthésiste doit être attirée par ce signe et impose la recherche des autres signes d’hyperthermie maligne (hypercapnie, tachycardie, acidose métabolique).

  • Hyperkaliémie
    Une élévation discrète de la kaliémie est constante après injection de suxaméthonium. Elle est plus importante en cas d’anesthésie à l’halothane (0,2 - 0,5 mmol/L) qu’au thiopental (0,1 - 0,35 mmol/L) [108, 123, 182, 242]. Cette élévation de la kaliémie n’est pas totalement abolie par une précurarisation. Contrairement à ce qui a été longtemps admis, ces modifications ne sont pas plus marquées chez les enfants porteurs de strabisme que dans une population témoin [156]. En revanche, certaines situations peuvent s’accompagner d’une hyperkaliémie majeure en cas d’administration de suxaméthonium. Le mécanisme serait dû au fait que le suxaméthonium n’agit plus uniquement au niveau de la plaque motrice mais à la totalité de la membrane musculaire. Les pathologies en cause sont souvent des atteintes neurologiques ou musculaires : accident vasculaire récent, paraplégie, dystrophies musculaires ou myotonies, sepsis ou traumatismes étendus [42, 43] ; elles sont une contre-indication à l’utilisation de succinylcholine. En cas d’hémiplégie, le risque de déclenchement d’une hyperkaliémie est maximal entre la première semaine et le sixième mois après sa survenue. Le risque pourrait cependant persister, même 10 ans plus tard [153]. La précurarisation ne garantit pas l’abolition de l’hyperkaliémie. L’insuffisance rénale n’est pas une contre-indication formelle à l’utilisation de succinylcholine si la kalièmie est contrôlée. En cas de brûlures, le risque d’hyperkaliémie est dépendant de l’étendue de la brûlure. Il serait maximal pendant 7 à 8 jours mais il est recommandé d’éviter la succinylcholine pendant plusieurs semaines jusqu’à cicatrisation complète [153].
  • Effets cardiovasculaires
    En raison de sa parenté structurale avec l’acétylcholine, le suxaméthonium peut stimuler les différents récepteurs cholinergiques nicotiniques et muscariniques de l’organisme. L’effet dominant est une bradycardie par stimulation des récepteurs cardiaques muscariniques, en particulier sinoauriculaires [201, 249]. Cet effet est plus marqué chez l’enfant et en cas de réinjections. Il peut être prévenu par l’administration préalable d’atropine. La stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires est faible et sans retentissement clinique dans la majorité des cas. En cas d’injections répétées, la choline, issue de la dégradation du suxaméthonium, sensibiliserait le coeur et majorerait les effets bradycardisants du suxaméthonium [249]. Le suxaméthonium semble dépourvu d’effet inotrope négatif. La survenue d’une tachycardie, après injection de suxaméthonium, est liée à la stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires des voies sympathiques et à l’augmentation de la libération de noradrénaline [174]. L’apparition d’une tachycardie serait favorisée par l’existence d’une hypoxie ou d’une hypercapnie ou l’utilisation d’halothane ou de digitaliques. Chez certains patients, l’existence d’une tachycardie est secondaire à la survenue d’une hyperkaliémie massive.
  • Effets digestifs
    Le suxaméthonium entraîne une augmentation transitoire de la pression intragastrique. Elle dépend en partie de l’intensité des fasciculations [166] ; l’augmentation moyenne est comprise entre 7 et 12 cm d’eau mais elle peut atteindre 40 cm d’eau. Cependant, il a été démontré que lors des fasciculations, la pression du sphincter oesophagien inférieur augmentait plus que la pression intragastrique [215], ce qui limiterait le risque de régurgitations chez le patient à l’estomac plein. L’augmentation de pression intragastrique peut être prévenue par une précurarisation [166]. L’augmentation de pression intragastrique est plus faible chez l’enfant car les fasciculations musculaires sont de moindre intensité.
  • Effets oculaires
    Le suxaméthonium entraîne une augmentation de pression intraoculaire comprise entre 5 et 10 mm de mercure. Cet effet dure 5 à 6 minutes ; il serait lié en partie à la contraction prolongée de la musculature oculaire extrinsèque et n’est pas aboli par une précurarisation [165]. L’augmentation de pression intraoculaire est d’autant plus marquée que l’anesthésie est légère, elle est maximale lors de la laryngoscopie et de l’intubation. Cette propriété expose au risque d’expulsion du vitré en cas d’ouverture de la chambre antérieure ou de plaie du globe oculaire. Cependant, Edmonson a démontré qu’en cas d’utilisation des techniques de crash induction, la pression intraoculaire n’atteignait jamais les valeurs contrôles mesurées avant l’induction de l’anesthésie [77].
  • Accidents graves
    - Accidents allergiques

Les curares sont une des principales causes d’accidents allergiques en cours d’anesthésie. La fréquence des réactions anaphylactoöides, tous mécanismes confondus, serait d’environ un cas pour 3 500 anesthésies, un accident anaphylactique vrai étant observé pour 6 000 anesthésies. Le suxaméthonium ne représente qu’environ 10 % des parts de marché des curares en France mais serait impliqué dans 43 % des accidents allergiques liés aux curares. Il serait en cause dans environ 28 % des accidents anaphylactiques liés à l’anesthésie [131]. En Grande-Bretagne, après calcul en fonction de la consommation relative des agents anesthésiques, le suxaméthonium est en tête des accidents anesthésiques. Watkins estime la fréquence à environ 1 pour 4 000 quand le thiopental est utilisé en association pour l’induction [238]. Bien qu’une activation non spécifique de la voie du complément ait été parfois rendue responsable, le principal mécanisme apparaît être anaphylactique et lié à la présence d’IgE. Les IgE présentes sur les basophiles et les mastocytes sont responsables de la libération d’histamine, de tumor necrosis factor (TNF) et de platelet activating factor (PAF). La libération de prostaglandines et de leucotriènes survient dans un second temps. C’est la libération de ces médiateurs qui est responsable du collapsus cardiovasculaire quasi constant, avec éventuellement bronchospasme, réactions cutanées ou oedème de Quincke [169]. Ces accidents surviennent plus fréquemment chez les femmes et ont même été observés chez des patients qui n’avaient jamais reçu de suxaméthonium, voire n’avaient jamais été anesthésiés [169]. Il est probable que les patients peuvent se sensibiliser par des expositions préalables à des cosmétiques, des aliments ou des produits industriels contenant des ammoniums quaternaires [86]. Un terrain atopique serait retrouvé chez un patient sur trois [169]. une allergie croisée avec les autres curares in vitro est retrouvée chez environ 80 % des patients [131].

  • Curarisation prolongée
    Le suxaméthonium étant hydrolysé par les pseudocholinestérases plasmatiques, un déficit acquis ou congénital peut entraîner une prolongation de la durée de curarisation car seule la butyrylcholinestérase est capable d’estérifier le suxaméthonium. L’acétylcholinestérase, présente dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire, n’est pas capable de compenser un déficit en pseudocholinestérases. Une corrélation entre l’activité pseudocholinestérasique et la durée d’action du suxaméthonium a pu être démontrée chez les patients porteurs d’un génotype U-U [233].

En cas de déficit congénital hétérozygote de génotype UA ou UF, la durée d’action du suxaméthonium n’est que très modérément prolongée, la force musculaire à l’adducteur du pouce réapparaissant une dizaine de minutes après l’administration d’un bolus de 1 mg/kg, une force musculaire de 90 % de la valeur contrôle étant obtenue en 9 à 38 minutes selon les patients [117]. Dans le cas rare d’un déficit hétérozygote avec deux gènes anormaux, la durée totale de la curarisation peut atteindre 30 à 60 minutes. C’est en cas d’anomalie congénitale homozygote que la durée d’action du suxaméthonium est très allongée. Un bolus de 1 mg/kg peut entraîner une paralysie complète d’une quarantaine de minutes, l’adducteur du pouce récupérant une force musculaire normale en 90 à 180 minutes [117]. La fréquence des patients homozygotes, porteurs du gène anormal, est d’environ 0,04 % en France, soit une incidence d’une curarisation prolongée pour 2 500 patients environ. Les déficits acquis en pseudocholinestérases n’entraînent que très rarement un allongement significatif de la durée d’action d’un bolus de suxaméthonium car il faut une réduction d’un moins 50 % de l’activité cholinestérasique pour avoir une traduction clinique.

En cas de survenue d’une curarisation prolongée, le traitement nécessite la poursuite de la ventilation contrôlée et la sédation jusqu’à la récupération d’une fonction musculaire normale. Dans certains pays sont disponibles des solutions de pseudocholinestérases purifiées qui ont pu être utilisées avec succès chez des patients présentant une curarisation prolongée [172, 179].

  • Hyperthermie maligne
    L’hyperthermie maligne est une complication rare de l’anesthésie, sa fréquence étant comprise entre 1/15 000 et 1/30 000 anesthésies. Elle est induite par l’exposition à des agents halogénés associés ou non au suxaméthonium. Elle est liée à une anomalie localisée sur le chromosome 19 qui entraîne une anomalie du récepteur à la ryanodine, responsable de la libération de calcium dans le myoplasme. Outre l’hyperthermie, l’acidose, les signes cardiaques, il existe une rigidité de tous les muscles du corps et une rhabdomyolyse. Parmi les signes musculaires, le spasme des masséters peut être un signe avant-coureur d’hyperthermie maligne, mais sa fréquence est beaucoup plus importante (1/100) et il peut être de survenue isolée. Plutôt qu’une hyperthermie maligne vraie, il semblerait que le suxaméthonium puisse déclencher, chez des patients porteurs de maladie neuromusculaire (dystrophie musculaire de Duchenne [192, 205], myotonies [4], des complications non spécifiques et liées à l’atteinte musculaire préexistante. Il peut s’agir, selon les patients, d’hyperkaliémie, de tachycardie ou fibrillation ventriculaire, d’hyperthermie, de contractures musculaires ou de rhabdomyolyse ; une élévation sérique des CPK est très fréquemment associée.
  • Utilisation clinique
    Les indications du suxaméthonium se sont progressivement réduites, plus en raison des risques d’accidents rares mais imprévisibles que de ses autres effets secondaires.
  • Posologie
    La dose recommandée chez l’adulte est de 1 mg/kg par voie intraveineuse, l’intubation pouvant alors être réalisée 30 secondes après l’injection.

Le principal avantage du suxaméthonium est l’association d’un bref délai d’installation de la curarisation associé à une courte durée d’action. Le relâchement musculaire favorise la laryngoscopie et la paralysie des muscles adducteurs laryngés permettant l’introduction de la sonde d’intubation dans des conditions optimales. D’un point de vue pratique, l’apparition des fasciculations au niveau des muscles périphériques s’accompagne de l’installation de la paralysie des muscles laryngés. En cas de précurarisation par une faible dose de curare non dépolarisant (un dixième de la dose usuelle), la posologie de suxaméthonium doit être portée à 1,5 mg/kg chez l’adulte pour avoir une vitesse d’installation et une intensité de curarisation comparables à celles d’un bolus isolé de 1 mg/kg. Chez l’enfant et le nourrisson la posologie initiale est plus importante que chez l’adulte, une dose de 1,5 mg/kg est recommandée. L’administration préalable d’atropine prévient la survenue d’une bradycardie sinusale. En cas d’administration d’un curare non dépolarisant après une dose de succinylcholine pour l’intubation, le bloc non dépolarisant est plus profond et dure plus longtemps qu’habituellement, cette potentialisation est observée même 30 minutes après l’administration du suxaméthonium [48].

  • Indications
    L’indication de choix reste l’anesthésie du patient à l’estomac plein ou chaque fois qu’il existe une situation à un risque d’inhalation du contenu gastrique. De même le suxaméthonium reste le curare de choix en cas d’anesthésie générale pour césarienne, aucun curare non dépolarisant, jusqu’à maintenant, n’offrant des conditions d’intubation aussi bonnes dans un délai si court. Une autre indication reste la prévention des fractures au cours des sismothérapies.

En cas de contre-indication à la succinylcholine chez un patient à l’estomac plein, plusieurs attitudes sont possibles. Le patient peut être intubé sans curare en associant propofol et morphinomimétique mais il existe un risque de toux, voire de laryngospasme. Si la curarisation du patient est nécessaire, plutôt que d’utiliser la technique de la priming dose qui expose, elle-même, au risque de régurgitation, voire d’inhalation, il est préférable d’utiliser le rocuronium ou de fortes doses de vécuronium mais au prix d’une curarisation durant plus de 1 heure.

En cas d’intubation difficile prévue, plusieurs attitudes existent. Certains proposent parfois l’emploi de suxaméthonium en raison de la qualité du relâchement procuré et de la possibilité de reprise rapide de la ventilation spontanée en cas d’intubation impossible.

L’apparition des curares non dépolarisants de durée d’action intermédiaire (vécuronium, atracurium), puis plus récemment du mivacurium, ont fait progressivement disparaître les indications du suxaméthonium pour le maintien de la curarisation car il existe un risque de passage en bloc de phase II. Ce bloc peut apparaître en cas de bolus répétés ou surtout d’administration continue quand la dose dépasse 3 à 5 mg/kg.

  • Contre-indications
    Certaines contre-indications sont formelles et ne doivent pas être transgressées, il s’agit :
  • des antécédents personnels ou familiaux d’hyperthermie maligne ;
  • des myopathies, de la maladie de Steinert ;
  • des antécédents d’allergie à la succinylcholine ou d’allergie croisée aux myorelaxants ;
  • des déficits congénitaux en pseudocholinestérases ;
  • des hyperkaliémies ou des situations exposant à une fuite potassique majeure (paraplégie ou hémiplégie d’installation récente, syndrome de dénervation, brûlures, tétanos).
  • D’autres contre-indications sont relatives mais imposent la prudence dans l’utilisation :
  • terrain atopique ;
  1. troubles du rythme, insuffisance cardiaque ;
  2. chirurgie à globe oculaire ouvert, en cas de plaie du globe oculaire ; chez un patient à l’estomac plein, il est recommandé de réaliser une précurarisation ;
  3. myasthénie ;
  4. traitement par l’écothiopate (Phospholine®).

Références

  • [1] Agoston S, Maestrone E, Van Hezik EJ, Ket JM, Houwertjes MC, Uges DR Effective treatment of verapamil intoxication with 4-aminopyrydine in the cat. J Clin Invest 1984 ; 73 : 1291-1296 [crossref]
  • [2] Agoston S, Salt P, Newton D, Bencini A, Boomsma P, Erdmann W The neuromuscular blocking action of Org NC 45, a new pancuronium derivative, in anaesthetized patients. A pilot study Br J Anaesth 1980 ; 52(suppl) : 53S-59S
  • [3] Agoston S, Vermeer GA, Kersten UW, Meijer DK The fate of pancuronium bromide in man. Acta Anaesthesiol Scand 1973 ; 17 : 267-375
  • [4] Aldridge LM Anaesthetic problems in myotonic dystrophy : a case report and review of the Aberdeen experience comprising 48 general anaesthetics in a further 16 patients. Br J Anaesth 1985 ; 57 : 1119-1130
  • [5] Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Sunder N, Gionfriddo M Evaluation of cumulative properties of three new non-depolarizing neuromuscular blocking drugs BW A444U, atracurium and vecuronium. Br J Anaesth 1983 ; 55(suppl) : 107S-111S
  • [6] Ali HH, Savarese JJ, Embree PB, Basta SJ, Stout RG, Bottros LH , et al. Clinical pharmacology of mivacurium chloride (BW B1090U) infusion : comparison with vecuronium and atracurium. Br J Anaesth 1988 ; 61 : 541-546
  • [7] Armstrong DL, Lester HA The kinetics of d-tubocurarine action and restricted diffusion within the synaptic cleft. J Physiol 1979 ; 294 : 365-386
  • [8] Basta SJ, Ali HH, Savarese JJ, Sunder N, Gionfriddo M, Cloutier G, Lineberry C , et al. Clinical pharmacology of atracurium besylate (BW 33A) : a new non-depolarizing muscle relaxant. Anesth Analg 1982 ; 61 : 723-729
  • [9] Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Embree PB, Schwartz AF, Rudd D , et al. Clinical pharmacology of doxacurium chloride : a new long-acting non depolarizing muscle relaxant. Anesthesiology 1988 ; 69 : 478-486
  • [10] Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Moss J, Gionfriddo M Histamine-releasing potencies of atracurium, dimethyltubocurarine and tubocurarine. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 105S-106S
  • [11] Baurain M, Dernovoi B, Lefebvre R, Barvais L, D’Hollander A, Duvaldestin P , et al. Évolution spontanée de la paralysie obtenue par des doses équipotentes de vécuronium, atracurium, fazadinium, pancuronium, gallamine et d-tubocurarine. Ann Fr Anesth Reanim 1987 ; 6 : 493-497 [crossref]
  • [12] Bedford RF From the FDA. [abstract] Anesthesiology 1995 ; 82 : 33A
  • [13] Bell CF, Hunter JM, Jones RS, Utting JE Use of atracurium and vecuronium in patients with oesophageal varices. Br J Anaesth 1985 ; 57 : 160-168
  • [14] Belmont MR, Lien CA, Quessy S, Abou-Donia MM, Abalos A, Eppich L , et al. The clinical neuromuscular pharmacology of 51 W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995 ; 82 : 1139-1145 [crossref]
  • [15] Bencini AF, Scaf AH, Sohn YJ, Kersten-Kleef UW, Agoston S Hepatobility disposition of vecuronium bromide in man. Br J Anaesth 1986 ; 58 : 988-995
  • [16] Bencini AF, Scaf AH, Sohn YJ, Meistelman C, Lienhart A, Kersten UW , et al. Diposition and urinary excretion of vecuronium bromide in anesthetized patients with normal renal function or renal failure. Anesth Analg 1986 ; 65 : 245-251
  • [17] Bevan DR, Fiset P, Balendran P, Law-Min JC, Ratcliffe A, Donati F Pharmacodynamic behavior of rocuronium in the elderly. Can J Anaesth 1993 ; 40 : 127-132 [crossref]
  • [18] Bevan DR, Kahwaji R, Ansermino JM, Reimer E, Smith MF, O’Connor GA , et al. Residual block after mivacurium with or without edrophonium reversal in adults and children. Anesthesiology 1996 ; 84 : 362-367 [crossref]
  • [19] Bevan DR, Smith CE, Donati F Postoperative neuromuscular blockade : a comparison between atracurium, vecuronium, and pancuronium. Anesthesiology 1988 ; 69 : 272-276
  • [20] Booth MG, Marsh B, Bryden FM, Robertson EN, Baird WL A comparison of the pharmacodynamics of rocuronium and vecuronium during halothane anaesthesia. Anaesthesia 1992 ; 47 : 832-834 [crossref]
  • [21] Bovet D Some aspects of the relationship between chemical constitution and curare-like activity. Ann NY Acad Sci 1951 ; 54 : 407-437 [crossref]
  • [22] Bovet D, Courvoisier S, Ducrot R, Horclois R Recherche sur les poisons curarisants de synthèse. Arch Int Pharmacodyn 1949 ; 80 : 137-158
  • [23] Bowman WC Non-relaxant properties of neuromuscular blocking drugs. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 147-160
  • [24] Bowman WC. Pharmacology of neuromuscular function. London : Wright, 1990 : 1-316.
  • [25] Bowman WC. Prejunctional mechanisms involved in neuromuscular transmission. In : Jones RM, Aitkenhead AR, Foëx P eds. Neuromuscular transmission. London : BMJ Publishing Group, 1996 : 1-27.
  • [26] Bowman WC, Rodger W, Houston J, Marshall RJ, McIndewar I Structure : action relationships among some desacetoxy analogues of pancuronium and vecuronium in the anesthetized cat. Anesthesiology 1988 ; 69 : 57-62
  • [27] Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJR, Hunter JM Pharmacodynamics of the 1R cis- 1’R cis isomer of atracurium (51W89) in health and chronic renal failure. Br J Anaesth 1995 ; 74 : 400-404 [crossref]
  • [28] Braga MF, Rowan EG, Harvey AL, Bowman WC Interactions between suxamethonium and non-depolarizing neuromuscular blocking drugs. Br J Anaesth 1994 ; 72 : 198-204
  • [29] Brandom BW, Woelfel SK, Cook DR, Fehr BL, Rudd GD Clinical pharmacology of atracurium in infants. Anesth Analg 1984 ; 63 : 309-312
  • [30] Brandom BW, Woelfel SK, Cook DR, Weber S, Powers DM, Weakly JN Comparison of mivacurium and suxamethonium administered by bolus and infusion. Br J Anaesth 1989 ; 62 : 488-493
  • [31] Buzello W, Noldge G Repetitive administration of pancuronium and vecuronium (Org NC 45, Norcuron) in patients undergoing long lasting operations. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 1151-1157
  • [32] Caldwell JE, Heier T, Kitts JB, Lynam DP, Fahey MR, Miller RD Comparison of the neuromuscular block induced by mivacurium, suxamethonium or atracurium during nitrous oxide-fentanyl anaesthesia. Br J Anaesth 1989 ; 63 : 393-399
  • [33] Caldwell JE, Kitts JB, Heier T, Fahey MR, Lynam DP, Miller RD The dose-response relationship of mivacurium chloride in humans during nitrous oxide-fentanyl or nitrous oxide-enflurance anesthesia. Anesthesiology 1989 ; 70 : 31-35
  • [34] Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML , et al. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the metabolite 3-desacetylvecuronium (ORG 7268) and its parent compound, vecuronium, in human volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1994 ; 270 : 1216-1222
  • [35] Cantineau JP, Porte F, D’Honneur G, Duvaldestin P Neuromuscular effects of rocuronium on the diaphragm and adductor pollicis in anesthetized patients. Anesthesiology 1994 ; 81 : 585-590 [crossref]
  • [36] Chauvin M, Lebrault C, Duvaldestin P The neuromuscular blocking effect of vecuronium on the human diaphragm. Anesth Analg 1987 ; 66 : 117-122 [crossref]
  • [37] Choi WW, Mehta MP, Murray DJ, Sokoll MD, Forbes RB, Gergis SD , et al. Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium chloride in surgical patients receiving nitrous oxide-narcotic or nitrous oxide-isoflurane anaesthesia. Can J Anaesth 1989 ; 36 : 641-650 [crossref]
  • [38] Cook DR, Freeman JA, Lai AA, Kang Y, Stiller RL, Aggarwal S , et al. Pharmacokinetics of mivacurium in normal patients and in those with hepatic or renal failure. Br J Anaesth 1992 ; 69 : 580-585
  • [39] Cook DR, Stiller RL, Weakly JN, Chakravorti S, Brandom BW, Welch RM In vitro metabolism of mivacurium chloride (BW B1090U) and succinylcholine. Anesth Analg 1989 ; 68 : 452-456
  • [40] Cooper RA, Maddineni VR, Mirakhur RK, Wierda JM, Brady M, Fitzpatrick KT Time course of neuromuscular effects and pharmacokinetics of rocuronium bromide (Org 9426) during isoflurane anaesthesia in patients with and without renal failure. Br J Anaesth 1993 ; 71 : 222-226
  • [41] Cooper RA, Mirakhur RK, Clarke RS, Boules Z Comparison of intubating conditions after administration of Org 9246 (rocuronium) and suxamethonium. Br J Anaesth 1992 ; 69 : 269-273
  • [42] Cooperman LH Succinylcholine-induced hyperkalemia in neuromuscular disease. JAMA 1970 ; 213 : 1867-1871
  • [43] Cooperman LH, Strobel GE, Kennel EM Massive hyperkalemia after administration of succinylcholine. Anesthesiology 1970 ; 32 : 161-164 [crossref]
  • [44] Cornet JP, Abiad M, Coriat P, Saada M, Gosgnach ML, Viars P Evaluation of the effects of rocuronium bromide on haemodynamics and left ventricular function in patients undergoing abdominal aortic surgery. Eur J Anaesthesiol 1994 ; 11 : 78-81
  • [45] Cozanitis DA, Erkola O A clinical study into the possible intrinsic bradycardic activity of vecuronium. Anaesthesia 1989 ; 44 : 648-650 [crossref]
  • [46] Cronnelly R, Fisher DM, Miller RD, Gencarelli P, Nguyen-Gruenke L, Castagnoli N Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium (ORG NC 45) and pancuronium in anesthetized humans. Anesthesiology 1983 ; 58 : 405-408
  • [47] Curran MJ, Donati F, Bevan DR Onset and recovery of atracurium and suxamethonium-induced neuromuscular blockade with simultaneous train-of-four and single twitch stimulation. Br J Anaesth 1987 ; 59 : 989-994
  • [48] D’Hollander AA, Agoston S, De Ville A, Cuvelier F Clinical and pharmacological actions of a bolus injection of suxamethonium : two phenomena of distinct duration. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 131-134
  • [49] D’Hollander AA, Hennart DA, Barvais L, Baurain M Administration of atracurium by infusion for long surgical procedures. Simple techniques for routine use Br J Anaesth 1986 ; 58(suppl) : 56S-59S
  • [50] D’Hollander AA, Luyckx C, Barvais L, De Ville A Clinical evaluation of atracurium besylate requirement for a stable muscle relaxation during surgery : lack of age-related effects. Anesthesiology 1983 ; 59 : 237-240
  • [51] D’Hollander AA, Massaux F, Nevelsteen M, Agoston S Age-dependent dose-response relationship of ORG NC 45 in anaesthetized patients. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 653-657
  • [52] D’Honneur G, Gall O, Gerard A, Rimaniol JM, Lambert Y, Duvaldestin P Priming doses of atracurium and vecuronium depress swallowing in humans. Anesthesiology 1992 ; 77 : 1070-1073
  • [53] D’Honneur G, Rebaine C, Slavov V, Ruggier R, De Chaubry V, Duvaldestin P Neostigmine reversal of vecuronium neuromuscular block and the influence of renal failure. Anesth Analg 1996 ; 82 : 134-138 [crossref]
  • [54] Debros FM, Lai A, Scott R, Debros J, Batson AG, Goudsouzian N , et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium during isoflurane anesthesia in normal and anephric patients. Anesth Analg 1986 ; 65 : 743-746
  • [55] Devlin JC, Head-Rapson AG, Parker CJ, Hunter JM Pharmacodynamics of mivacurium chloride in patients with hepatic cirrhosis. Br J Anaesth 1993 ; 71 : 227-231
  • [56] Diefenbach C, Mellinghoff H, Lynch J, Buzello W Mivacurium : dose-response relationship and administration by repeated injection or infusion. Anesth Analg 1992 ; 74 : 420-423
  • [57] Docherty JR, McGrath JC Sympathomimetic effects of pancuronium bromide on the cardiovascular system of the pithed rat : a comparison of the effects of drugs blocking the neuronal uptake of noradrenaline. Br J Pharmacol 1978 ; 64 : 589-599
  • [58] Donati F Onset of action of relaxants. Can J Anaesth 1988 ; 35(suppl) : S52-S18
  • [59] Donati F Pharmacokinetics and pharmacodynamics factors in the clinical use of muscle relaxants. Semin Anesth 1994 ; 13 : 310-320
  • [60] Donati F. Mode d’action des curares. Conférences d’actulisation de la société française d’anesthésie et de réanimation. Paris : Masson, 1995 : 153-160.
  • [61] Donati F, Antzaka C, Bevan DR Potency of pancuronium at the diaphragm and the adductor pollicis muscle in humans. Anesthesiology 1986 ; 65 : 1-5
  • [62] Donati F, Bevan DR Long-term succinylcholine infusion during isoflurane anesthesia. Anesthesiology 1983 ; 58 : 6-10
  • [63] Donati F, Meistelman C A kinetic-dynamic model to explain the relationship between high potency and slow onset time for neuromuscular blocking drugs. J Pharmacokinet Biopharm 1991 ; 19 : 537-552 [crossref]
  • [64] Donati F, Meistelman C. Transmission neuromusculaire. In : Samii K ed. Anesthésie réanimation chirurgicale. Paris : Flammarion, 1995 : 90-99
  • [65] Donati F, Meistelman C, Plaud B Vecuronium neuromuscular blockade at the diaphragm, the orbicularis oculi, and adductor pollicis muscles. Anesthesiology 1990 ; 73 : 870-875
  • [66] Donati F, Meistelman C, Plaud B Vecuronium neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis. Anesthesiology 1991 ; 74 : 833-837
  • [67] Ducharme J, Varin F, Bevan DR, Donati F Importance of early blood sampling on vecuronium pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Pharmacokinet 1993 ; 24 : 507-518 [crossref]
  • [68] Dupuis JY, Martin R, Tétrault JP Atracurium and vecuronium interaction with gentamycin and tobramycin. Can J Anaesth 1989 ; 36 : 407-411 [crossref]
  • [69] Durant NN, Houwertjes MC, Crul JF Comparison of the neuromuscular blocking properties of Org NC 45 and pancuronium in the rat, cat and rhesus monkey. Br J Anaesth 1980 ; 52 : 723-730
  • [70] Durant NN, Marshall IG, Savage DS, Nelson DN, Sleigh T, Carlyle IC The neuromuscular and autonomic blocking activities of pancuronium, Org NC 45 and other pancuronium analogues in the cat. J Pharm Pharmacol 1979 ; 31 : 831-836
  • [71] Duvaldestin P Curarisations prolongées au mivacurium et au suxaméthonium : la biologie moléculaire permettra-t-elle une approche diagnostique et thérapeutique ? Ann Fr Anesth Reanim 1995 ; 14 : 465-466 [crossref]
  • [72] Duvaldestin P, Agoston S, Henzel D, Kersten UW, Desmonts JM Pancuronium pharmacokinetics in patients with liver cirrhosis. Br J Anaesth 1978 ; 50 : 1131-1136
  • [73] Duvaldestin P, Henzel D Binding of tubocurarine, fazadinium, pancuronium and ORG NC45 to serum proteins in normal man and in patients with cirrhosis. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 513-516
  • [74] Duvaldestin P, Saada J, Berger JL, D’Hollander AA, Desmonts JM Pharmacokinetics, pharmacodynamics and dose-response relationships of pancuronium in control and elderly subjects. Anesthesiology 1982 ; 56 : 36-40
  • [75] Eastwood NB, Boyd AH, Parker CJR, Hunter JM Pharmacokinetics of 1R-cis 1’R-cis atracurium besylate (51W89) and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure. Br J Anaesth 1995 ; 75 : 431-435
  • [76] Eddleston JM, Harper NJN, Pollard BJ, Edwards D, Gwinnut CL Concentrations of atracurium and laudanosine in cerebrospinal fluid and plasma during intracranial surgery. Br J Anaesth 1989 ; 63 : 525-530
  • [77] Edmondson L, Lindsay SL, Lanigan LP, Woods M, Chew HE Intra-ocular pressure changes during rapid sequence induction of anaesthesia. Anaesthesia 1988 ; 43 : 1005-1010
  • [78] Edwards RP, Miller RD, Roizen MF, Ham J, Way WL, Lake CR , et al. Cardiac responses to imipramine and pancuronium during anesthesia with halothane or enflurane. Anesthesiology 1979 ; 50 : 421-425
  • [79] Engbaek J, Ostergaard D, Skovgaard LT, Viby-Mogensen J Reversal of intense neuromuscular blockade following infusion of atracurium. Anesthesiology 1990 ; 72 : 803-806
  • [80] Erkola O, Rautoma P, Meretoja OA Mivacurium when preceded by pancuronium becomes a long-acting muscle relaxant. Anesthesiology 1996 ; 84 : 562-565 [crossref]
  • [81] Fahey MR, Morris RB, Miller RD, Nguyen TL, Upton RA Pharmacokinetics of ORG NC45 (Norcuron) in patients with and without renal failure. Br J Anaesth 1981 ; 53 : 1049-1053
  • [82] Fahey MR, Rupp SM, Fisher DM, Miller RD, Sharma M, Canfell PC , et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium in patients with and without renal failure. Anesthesiology 1984 ; 61 : 699-702
  • [83] Fisher DM, Canfell PC Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium in infants and children. Anesthesiology 1990 ; 73 : 33-37
  • [84] Fisher DM, Canfell PC, Fahey MR, Rosen JI, Rupp SM, Sheiner LB , et al. Elimination of atracurium in humans : contribution of Hofmann elimination and ester hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 1986 ; 65 : 6-12
  • [85] Fisher DM, Castagnoli K, Miller RD Vecuronium kinetics and dynamics in anesthetized infants and children. Clin Pharmacol Ther 1985 ; 37 : 402-406
  • [86] Fisher DM, More DG The epidemiology and clinical features of anaphylactic reactions in anaesthesia. Anaesth Intensive Care 1981 ; 9 : 226-234
  • [87] Flynn PJ, Hughes R, Walton B, Jothilingam S Use of atracurium infusions for general surgical procedures including cardiac surgery with induced hypothermia. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 135S-138S
  • [88] Foldes FF. Introduction and historical perspectives. In : Pollard BJ ed. Applied neuromuscular pharmacology. Oxford : Oxford University Press, 1994 : 1-16
  • [89] Fox MA, Keens SJ, Utting JE Neostigmine in the antagonism of the action of atracurium. Br J Anaesth 1987 ; 59 : 468-472
  • [90] From RP, Pearson KS, Choi WW, Abou-Donia M, Sokoll MD Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1090U) during nitrous oxide-fentanyl-thiopentone and nitrous oxide- halothane anaesthesia. Br J Anaesth 1990 ; 64 : 193-198
  • [91] Gardier RW, Tsevdos EJ, Jackson DB The effect of pancuronium and gallamine on muscularinic transmission in the superior cervical ganglion. J Pharmacol Exp Ther 1978 ; 204 : 46-53
  • [92] Gardier RW, Tsevdos EJ, Jackson DB, Delaunois AL Distinct muscarinic mediation of suspected dopaminergic activity in sympathetic ganglions. Fed Proc 1978 ; 37 : 2422-2428
  • [93] Gariepy LP, Varin F, Donati F, Salib Y, Bevan DR Influence of aging on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium. Clin Pharmacol Ther 1993 ; 53 : 340-347
  • [94] Gibb AJ, Marshall IG Pre- and post-juntional effects of tubocurarine and other nicotinic antagonists during repetitive stimulation in the rat. J Physiol 1984 ; 35 : 275-297
  • [95] Gill RS, Scott RP Etomidate shortens the onset time of neuromuscular block. Br J Anaesth 1992 ; 69 : 444-446
  • [96] Ginsberg B, Glass PS, Quill T, Shafron D, Ossey KD Onset and duration of neuromuscular blockade following high-dose vecuronium administration. Anesthesiology 1989 ; 71 : 201-205
  • [97] Glavinovic MI, Law-Min JC, Kapural L, Donati F, Bevan DR Speed of action of various muscle relaxants at the neuromuscular junction binding vs. buffering hypothesis J Pharmacol Exp Ther 1993 ; 265 : 1181-1186
  • [98] Goat VA, Yeung ML, Blakeney C, Feldman SA The effect of blood flow upon the activity of gallamine triethiodide. Br J Anaesth 1976 ; 48 : 69-73
  • [99] Goldberg ME, Larijani GE, Azad SS, Sosis M, Seltzer JL, Ascher J , et al. Comparison of tracheal intubating conditions and neuromuscular blocking profiles after intubating doses of mivacurium chloride or succinylcholine in surgical outpatients. Anesth Analg 1989 ; 69 : 93-99
  • [100] Goldhill DR, Whitehead JP, Emmott RS, Griffith AP, Bracey BJ, Flynn PJ Neuromuscular and clinical effects of mivacurium chloride in healthy adult patients during nitrous oxide-enflurane anaesthesia. Br J Anaesth 1991 ; 67 : 289-295
  • [101] Goudsouzian NG, Alifimoff JK, Eberly C, Smeets R, Griswold J, Miler V , et al. Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium in children. Anesthesiology 1989 ; 70 : 237-242
  • [102] Goudsouzian NG, Denman W, Schwarts A, Shorten G, Foster V, Samara B Pharmacodynamic and hemodynamic effects of mivacurium in infants anesthetized with halothane and nitrous oxide. Anesthesiology 1993 ; 79 : 919-925
  • [103] Guggiari M, Gallais S, Bianchi A, Guillaume A, Viars P Effets hémodynamiques de l’atracurium chez l’homme. Ann Fr Anesth Reanim 1985 ; 4 : 484-488 [crossref]
  • [104] Harrison GA, Junius F The effect of circulation time on the neuromuscular action of suxamethonium. Anaesth Intensive Care 1972 ; 1 : 34-40
  • [105] Hart PS, Wright PM, Brown R, Lau M, Sharma ML, Miller RD , et al. Edrophonium increases mivacurium concentrations during constant mivacurium infusion, and large doses minimally antagonize paralysis. Anesthesiology 1995 ; 82 : 912-918 [crossref]
  • [106] Healy TE, Palmer JP In vitro comparison between the neuromuscular and ganglion blocking potency ratios of atracurium and tubocurarine. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 1307-1311
  • [107] Hennart D, D’Hollander A, Plasman C, De Jonckheere M Importance of the level of paralysis recovery for a rapid antagonism of atracurium neuromuscular blockade with moderate doses of edrophonium. Anesthesiology 1986 ; 64 : 384-387
  • [108] Henning RD, Bush GH Plasma potassium after halothane-suxamethonium induction in children. Anaesthesia 1983 ; 37 : 802-805
  • [109] Hoghe CW, Itani MS, Martyn JAJ Resistance to D-tubocurarine in lower motor neuron injury is related to increased acetylcholine receptors at the neuromuscular junction. Anesthesiology 1990 ; 73 : 703-709
  • [110] Hughes R, Chapple DJ Effects of non-depolarizing neuromuscular blocking agents on peripheral autonomic mechanisms in cats. Br J Anaesth 1976 ; 48 : 59-68
  • [111] Hughes R, Chapple DJ The pharmacology of atracurium : a new competitive neuromuscular blocking agent. Br J Anaesth 1981 ; 53 : 31-44
  • [112] Hull CJ, Van Beem HB, McLeod K, Sibbald A, Watson MJ A pharmacodynamic model for pancuronium. Br J Anaesth 1978 ; 50 : 1113-1123
  • [113] Hunt R, De Taveau R On the physiological action of certain cholin derivatives and new methods for detecting cholin. Br Med J 1906 ; 2 : 1788-1791
  • [114] Hunter JM, De Wolf A The pharmacodynamics and pharmacokinetics of cisatracurium in patients with renal or hepatic failure. Curr Opin Anaesthesiol 1996 ; 9(suppl 1) : S42-S46
  • [115] Hunter JM, Parker C, Bell CF, Jones RS, Utting JE The use of different doses of vecuronium in patients with liver dysfunction. Br J Anaesth 1985 ; 57 : 758-764
  • [116] Jensen FS, Skovgaard LT, Viby-Mogensen J Identification of human plasma cholinesterase variants in 6, 688 individuals using biochemical analysis. Acta Anaesthesiol Scand 1995 ; 39 : 157-162 [crossref]
  • [117] Jensen FS, Viby-Mogensen J Plasma cholinesterase and abnormal reaction to succinylcholine : twenty years’experience with the Danish Cholinesterase Research Unit. Acta Anaesthesiol Scand 1995 ; 39 : 150-156 [crossref]
  • [118] Kalli I, Meretoja OA Infusion of atracurium in neonates, infants and children. A study of dose requirements Br J Anaesth 1988 ; 60 : 651-654
  • [119] Kalli I, Meretoja OA Duration of action of vecuronium in infants and children anaesthetized without potent inhalation agents. Acta Anaesthesiol Scand 1989 ; 33 : 29-33
  • [120] Katz B, Miledi R The statistical nature of the acetylcholine potential and its molecular components. J Physiol 1972 ; 224 : 665-699
  • [121] Katz B, Miledi R Transmission leakage from motor nerve endings. Proc R Soc Lond 1977 ; 196 : 59-72 [crossref]
  • [122] Katz RL Clinical neuromuscular pharmacology of pancuronium. Anesthesiology 1971 ; 34 : 550-556 [crossref]
  • [123] Keneally JP, Bush GH Changes in serum potassium after suxamethonium in children. Anaesth Intensive Care 1974 ; 11 : 147-149
  • [124] Khalil M, D’Honneur G, Duvaldestin P, Slavov V, De Hys C, Gomeni R Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients with cirrhosis. Anesthesiology 1994 ; 80 : 1241-1247
  • [125] Khueni-Brady KS, Puhringer F, Koller J, Mitterschiffthaler G Evaluation of the time course of action of maintenance doses of rocuronium (ORG 9426) under halothane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 1993 ; 37 : 137-139
  • [126] Konstadt SN, Reich DL, Stanley TE, Deperio M, Chuey C, Schwartzbach C , et al. A two-center comparison of the cardiovascular effects of cisatracurium (Nimbex) and vecuronium in patients with coronary artery disease. Anesth Analg 1995 ; 81 : 1010-1014 [crossref]
  • [127] Kopman AF Pancuronium, gallamine, and D-tubocurarine compared : is speed of onset inversely related to drug potency. Anesthesiology 1989 ; 70 : 915-920
  • [128] Koscielniak-Nielsen ZJ, Bevan JC, Popovic V, Baxter MR, Donati F, Bevan DR Onset of maximum neuromuscular block following succinylcholine or vecuronium in four age groups. Anesthesiology 1993 ; 79 : 229-234 [crossref]
  • [129] Krieg N, Hendrickx HH, Crul JF Relative potency of Org NC 45, pancuronium, alcuronium and D-tubocurarine in anesthetized man. Br J Anaesth 1980 ; 52 : 783-788
  • [130] Law-Min JC, Bekavac I, Glavinovic MI, Donati F, Bevan DR Iontophoretic study of speed of action of various muscle relaxants. Anesthesiology 1992 ; 77 : 351-356
  • [131] Laxenaire MC Drugs and other agents involved in anaphylactic shock occuring during anaesthesia. A french multicenter epidemiological inquiry Ann Fr Anesth Reanim 1993 ; 12 : 91-96 [crossref]
  • [132] Laxenaire MC, Moneret-Vautrin DA, Gastin I, Widmer S, Guéant JL. Réactivité croisée du rocuronium avec les autres myorelaxants. In : Le Rocuronium. Paris : Arnette Blackwell, 1995 : 19-23
  • [133] Laxenaire MC, Moneret-Vautrin DA, Guéant JL. Réactions allergiques au cours de l’anesthésie. In : Conférences d’actualisation de la société française d’anesthésie et de réanimation. Paris : Elsevier, 1996 : 229-247
  • [134] Lebowitz PW, Ramsey FM, Savarese JJ, Ali HH, Debros FM Combination of pancuronium and metocurine : neuromuscular and hemodynamic advantages over pancuronium alone. Anesth Analg 1981 ; 60 : 12-17
  • [135] Lebrault C, Berger JL, D’Hollander AA, Gomeni R, Henzel D, Duvaldestin P Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium (ORG NC 45) in patients with cirrhosis. Anesthesiology 1985 ; 62 : 601-605
  • [136] Lebrault C, Duvaldestin P, Henzel D, Chauvin M Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in patients with cholestasis. Br J Anaesth 1986 ; 58 : 983-987
  • [137] Lepage JY, Malinge M, Cozian A, Pinaud M, Blanloeil Y, Souron R Vecuronium and atracurium in patients with end-stage renal failure. A comparative study Br J Anaesth 1987 ; 59 : 1004-1010
  • [138] Levy JH, Davis GK, Duggan J, Szlam F Determination of the hemodynamics and histamine release of rocuronium (Org 9426) when administered in increased doses under N2O/O2- sufentanil anesthesia. Anesth Analg 1994 ; 78 : 318-321
  • [139] Lien CA, Belmont MR, Abalos A, Eppich L, Quessy S, Abou-Donia MM , et al. The cardiovascular effects and histamine-releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995 ; 82 : 1131-1138 [crossref]
  • [140] Lien CA, Matteo RS, Ornstein E, Schwartz AE, Diaz J Distribution, elimination, and action of vecuronium in the elderly. Anesth Analg 1991 ; 73 : 39-42
  • [141] Lien CA, Schmith VD, Belmont MR, Abalos A, Kisor DF, Savarese JJ Pharmacokinetics of cisatracurium in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1996 ; 84 : 300-308 [crossref]
  • [142] Lien CA, Schmith VD, Embree PB, Belmont MR, Wargin WA, Savarese JJ The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the stereoisomers of mivacurium in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1994 ; 80 : 1296-1302
  • [143] Lienhart A, Desnault H, Viars P Détermination de la courbe dose-effet du vécuronium chez l’homme anesthésie. Ann Fr Anesth Reanim 1983 ; 2 : 3-6 [crossref]
  • [144] Lienhart A, Guggiari M, Tauvent A, Maneglia R, Cousin MT, Viars P Effets hémodynamiques du vécuronium chez l’homme. Ann Fr Anesth Reanim 1983 ; 2 : 7-16 [crossref]
  • [145] Littleford JA, Patel LR, Bose D, Cameron CB, McKillop C Masseter muscle spasm in children : implications of continuing the triggering anesthetic. Anesth Analg 1991 ; 72 : 151-160
  • [146] Litwiller RW Succinylcholine hydrolysis : a review. Anesthesiology 1969 ; 31 : 356-360
  • [147] Maestrone E. Interactions of neuromuscular blocking agents in surgical patients. In : Agoston S, Bowman WC eds. Muscle relaxants. Amsterdam : Elsevier, 1990 : 199-229
  • [148] Magorian T, Flannery KB, Miller RD Comparison of rocuronium, succinylcholine, and vecuronium for rapid- sequence induction of anesthesia in adult patients. Anesthesiology 1993 ; 79 : 913-918
  • [149] Magorian T, Wood P, Caldwell J, Fisher D, Segredo V, Szenohradszky J , et al. The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease. Anesth Analg 1995 ; 80 : 754-759 [crossref]
  • [150] Marone G, Stellato C, Mastronardi P, Mazarella B Mechanisms of activation of human mast cells and basophils by general anaesthetic drugs. Ann Fr Anesth Reanim 1993 ; 12 : 116-125 [crossref]
  • [151] Marshall IG, Prior C Update on the acetylcholine receptor and the neuromuscular junction. Baillieres Clin Anaesthesiol 1994 ; 8 : 299-315 [crossref]
  • [152] Marshall RJ, Mc Grath JC, Miller RD, Docherty JR, Lamar JC Comparison of the cardiovascular actions of Org NC 45 with those produced by other non-depolarizing neuromuscular blocking agents in experimental animals. Br J Anaesth 1980 ; 52(suppl) : 21S-31S
  • [153] Martyn JA, White DA, Gronert GA, Jaffe RS, Ward JM Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on neuromuscular blockers Anesthesiology 1992 ; 76 : 822-843
  • [154] McLeod K, Watson MJ, Rawlins MD Pharmacokinetics of pancuronium in patients with normal and impaired renal function. Br J Anaesth 1976 ; 48 : 341-345
  • [155] McLoughlin C, Elliot P, McCarthy P, Mirakhur RK Muscle pains and biochemical changes following suxamethonium administration after six pretreatment regimens. Anaesthesia 1992 ; 47 : 202-206 [crossref]
  • [156] McLoughlin C, Mirakhur RK, Elliot P, Craig HJ, Trimble ER Changes in serum potassium, calcium and creatinine kinase following suxamethonium administration in children with and without strabismus. Pediatr Anaesth 1991 ; 1 : 101-106 [crossref]
  • [157] Meakin G, Shaw EA, Baker RD, Morris P Comparison of atracurium-induced neuromuscular blockade in neonates. infants and children Br J Anaesth 1988 ; 60 : 171-175
  • [158] Meistelman C Mivacurium et curarisation prolongée. Ann Fr Anesth Reanim 1995 ; 14 : 463-464 [crossref]
  • [159] Meistelman C, Agoston S, Kersten UW, Saint-Maurice C, Bencini AF, Loose JP Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium and pancuronium in anesthetized children. Anesth Analg 1986 ; 65 : 1319-1323
  • [160] Meistelman C, McLoughlin C Suxamethonium - Current controversies. Curr Anaesth Crit Care 1993 ; 4 : 53-58 [crossref]
  • [161] Meistelman C, Plaud B, Donati F Neuromuscular effects of succinylcholine on the vocal cords and adductor pollicis muscles. Anesth Analg 1991 ; 73 : 278-282
  • [162] Meistelman C, Plaud B, Donati F Rocuronium (ORG 9426) neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis in humans. Can J Anaesth 1992 ; 39 : 665-669 [crossref]
  • [163] Meretoja OA, Wirtavuori K, Neuvonen PJ Age-dependence of the dose-response curve of vecuronium in pediatric patients during balanced anesthesia. Anesth Analg 1988 ; 67 : 21-26
  • [164] Merret RA, Thompson CW, Webb FW In vitro degradation of atracurium in human plasma. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 61-66
  • [165] Meyers EF, Krupin T, Johnson M, Zink H Failure of nondepolarising neuromuscular blockers to inhibit succinylcholine-induced increased intraocular pressure, a controlled study. Anesthesiology 1978 ; 48 : 149-151
  • [166] Miller RD, Way WL Inhibition of succinylcholine-induced increased intragastric pressure by non depolarizing muscle relaxants and lidocaine. Anesthesiology 1971 ; 34 : 185-188
  • [167] Mirakhur RK Safety aspects of non-depolarizing neuromuscular blocking agents with special reference to rocuronium bromide. Eur J Anaesthesiol 1994 ; 11(suppl 9) : 133-140
  • [168] Mirakhur RK, Gibson FM, Lavery GG Antagonism of vecuronium-induced neuromuscular blockade with edrophonium or neostigmine. Br J Anaesth 1987 ; 59 : 473-477
  • [169] Moneret-Vautrin DA, Guéant JL, Kamel L, Laxenaire MC, El Kholty S, Nicolas JP Anaphylaxis to muscle relaxants : cross-sensitivity studied by radioimmunoassays compared to intradermal tests in 34 cases. J Allergy Clin Immunol 1988 ; 82 : 745-752 [crossref]
  • [170] Motsch J, Leuwer M, Pfau M, Zimmerman J, Martin E Time course of action and recovery of rocuronium bromide in children during halothane anaesthesia : a preliminary report. Eur J Anaesthesiol 1994 ; 11(suppl 9) : 75-77
  • [171] Muir AW, Houston J, Green KL, Marshall RJ, Bowman WC, Marshall IG Effects of a new neuromuscular blocking agent (Org 9426) in anaesthetized cats and pigs and in isolated nerve-muscle preparations. Br J Anaesth 1989 ; 63 : 400-410
  • [172] Naguib M, El-Gammal M, Daoud W, Ammar A, Moukhtar H, Turkistani A Human plasma cholinesterase for antagonism of prolonged mivacurium- induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 1995 ; 82 : 1288-1292 [crossref]
  • [173] Nana A, Cardan E, Domokos M Blood catecholamine changes after pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand 1973 ; 17 : 83-87 [crossref]
  • [174] Nigrovic V, McCullough LS, Wajskol A, Levin JA, Martin JT Succinylcholine-induced increase in plasma catecholamine levels in humans. Anesth Analg 1983 ; 62 : 627-632
  • [175] Op de Coul AA, Lambregts PC, Koeman J, Van Puyenbroek MJ, Ter Laak HJ Neuromuscular complications in patients given Pavulon (pancuronium bromide) during artificial ventilation. Clin Neurol Neurosurg 1985 ; 87 : 17-22
  • [176] Ornstein E, Lien CA, Matteo RS, Ostapkovich ND, Diaz J, Wolf KB Pharmacodynamics and pharmacokinetics of cisatracurium in geriatric surgical patients. Anesthesiology 1996 ; 84 : 520-525 [crossref]
  • [177] Ornstein E, Matteo RS, Schwartz AE, Silverberg PA, Young WL, Diaz J The effects of phenytoin on the magnitude and duration of neuromuscular block following atracurium or vecuronium. Anesthesiology 1987 ; 67 : 191-196
  • [178] Ostergaard D, Jensen FS, Jensen E, Skovgaard LT, Viby-Mogensen J Mivacurium-induced neuromuscular blockade in patients with atypical plasma cholinesterase. Acta Anaesthesiol Scand 1993 ; 37 : 314-318 [crossref]
  • [179] Ostergaard D, Jensen FS, Viby-Mogensen J Reversal of intense mivacurium block with human plasma cholinesterase in patients with atypical plasma cholinesterase. Anesthesiology 1995 ; 82 : 1295-1298 [crossref]
  • [180] Pace NL Prevention of succinylcholine myalgias : a meta-analysis. Anesth Analg 1990 ; 70 : 477-483
  • [181] Pansard JL, Chauvin M, Lebrault C, Gauneau P, Duvaldestin P Effect of an intubating dose of succinylcholine and atracurium on the diaphragm and the adductor pollicis in humans. Anesthesiology 1987 ; 67 : 326-330
  • [182] Paton WD The effects of muscle relaxants other than muscle relaxation. Anesthesiology 1959 ; 20 : 453-443
  • [183] Paton WD, Waud DR The margin of safety of neuromuscular transmission. J Physiol 1967 ; 191 : 59-90
  • [184] Pederson SE, Cohen JB D-tubocurarine binding sites are located on at alpha-gamma and alpha-delta subunit interfaces of the nicotinic acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1990 ; 87 : 2785-2789
  • [185] Phillips BJ, Hunter JM Use of mivacurium chloride by constant infusion in the anephric patient. Br J Anaesth 1992 ; 68 : 492-498
  • [186] Plaud B, Debaene B, Lequeau F, Meistelman C, Donati F Mivacurium neuromuscular block at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis in humans. Anesthesiology 1996 ; 85 : 77-81 [crossref]
  • [187] Plaud B, Proost JH, Wierda JM, Barre J, Debaene B, Meistelman C Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium at the vocal cords and the adductor pollicis in humans. Clin Pharmacol Ther 1995 ; 58 : 185-191 [crossref]
  • [188] Plumley MH, Bevan JC, Saddler JM, Donati F, Bevan DR Dose-related effects of succinylcholine on the adductor pollicis and masseter muscles in children. Can J Anaesth 1990 ; 37 : 15-20 [crossref]
  • [189] Pollard BJ. Interactions involving relaxants. In : Applied neuromuscular pharmacology. Oxford : Oxford University Press, 1994 : 202-248
  • [190] Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL, Ford SR, Cardenas VJ , et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995 ; 81 : 3-12 [crossref]
  • [191] Ramsey FM, Lebowitz PW, Savarese JJ, Ali HH Clinical characteristics of long-term succinylcholine neuromuscular blockade during balanced anesthesia. Anesth Analg 1980 ; 59 : 110-116
  • [192] Rosenberg H, Heiman-Patterson T Duchenne’s muscular dystrophy and malignant hyperthermia : another warning. Anesthesiology 1983 ; 59 : 362 [crossref]
  • [193] Rupp SM, Miller RD, Gencarelli PJ Vecuronium-induced neuromuscular blockade during enflurane, isoflurane and halothane anesthesia in humans. Anesthesiology 1984 ; 60 : 102-105
  • [194] Saddler JM Jaw stiffness-An ill understood condition. Br J Anaesth 1991 ; 67 : 515-516
  • [195] Saddler JM, Bevan JC, PlumLey MH, Polomeno RC, Donati F, Bevan DR Jaw muscle tension after succinylcholine in children undergoing strabismus surgery. Can J Anaesth 1990 ; 37 : 21-25 [crossref]
  • [196] Salt JP, Barnes PK, Conway CM Inhibition of neuronal uptake of noradrenaline in the isolated perfused rat heart by pancuronium and its homologues Org 6368, Org 7268 and NC 45. Br J Anaesth 1980 ; 52 : 313-317
  • [197] Sarner JB, Brandom BW, Woelfel SK, Dong ML, Horn MC, Cook DR , et al. Clinical pharmacology of mivacurium chloride (BW B1090U) in children during nitrous oxide-halothane and nitrous oxide-narcotic anesthesia. Anesth Analg 1989 ; 68 : 116-121
  • [198] Sastry BV Nicotinic receptor. Anaesth Pharmacol Rev 1993 ; 1 : 6-19
  • [199] Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Embree PB, Scott RP, Sunder N , et al. The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium chloride (BW B1090U). A short-acting nondepolarizing ester neuromuscular blocking drug Anesthesiology 1988 ; 68 : 723-732
  • [200] Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Scott RP, Embree PB, Wastila WB , et al. The cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1090U) in patients receiving nitrous oxide-opiate-barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1989 ; 70 : 386-394
  • [201] Schoenstadt DA, Whitcher CE Observations on the mechanism of succinylcholine-induced cardiac arythmias. Anesthesiology 1963 ; 24 : 358-362
  • [202] Schwartz AE, Matteo RS, Ornstein E, Halevy JD, Diaz J Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in the obese surgical patient. Anesth Analg 1992 ; 74 : 515-518
  • [203] Segredo V, Caldwell JE, Matthay M, Sharma ML, Gruenke LD, Miller RD Persistent paralysis in critically ill patients after long-term administration of vecuronium. N Engl J Med 1992 ; 327 : 524-528
  • [204] Segredo V, Shin Y, Sharma ML, Gruenke LD, Caldwell JE, Khuenl-Brady KS , et al. Pharmacokinetics, neuromuscular effects, and biodisposition of 3-desacetylvecuronium (Org 7268) in cats. Anesthesiology 1991 ; 74 : 1052-1059
  • [205] Sethna NF, Rockoff MA, Worthen HM, Rosnow JM Anesthesia-related complications in children with Duchenne muscular dystrophy. Anesthesiology 1988 ; 68 : 462-465
  • [206] Sheiner LB, Stanski DR, Vozeh S, Miller RD, Ham J Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics : application to D-tubocurarine. Clin Pharmacol Ther 1979 ; 25 : 358-371
  • [207] Simpson DA, Green DW Use of atracurium during major abdominal surgery in infants with hepatic dysfunction from biliary atresia. Br J Anaesth 1986 ; 58 : 1214-1217
  • [208] Singh YN, Marshall IG, Harvey AL Depression of transmitter release and postjunctional sensitivity during neuromuscular block produced by antibiotics. Br J Anaesth 1979 ; 51 : 1027-1033
  • [209] Smith CE, Baxter M, Bevan JC, Donati F, Bevan DR Accelerated onset and delayed recovery of D-tubocurarine blockade with pancuronium in infants and children. Can J Anaesth 1987 ; 34 : 555-559 [crossref]
  • [210] Smith CE, Donati F, Bevan DR Dose-response curves for succinylcholine : single versus cumulative techniques. Anesthesiology 1988 ; 69 : 338-342
  • [211] Smith CE, Donati F, Bevan DR Potency of succinylcholine at the diaphragm and at the adductor pollicis muscle. Anesth Analg 1988 ; 67 : 625-630
  • [212] Smith CE, Donati F, Bevan DR Differential effects of pancuronium on masseter and adductor pollicis muscles in humans. Anesthesiology 1989 ; 71 : 57-61 [crossref]
  • [213] Smith CE, Donati F, Bevan DR Effects of succinylcholine at the masseter and adductor pollicis muscles in adults. Anesth Analg 1989 ; 69 : 158-162
  • [214] Smith CE, Saddler JM, Bevan JC, Donati F, Bevan DR Pretreatment with non-depolarizing neuromuscular blocking agents and suxamethonium-induced increases in resting jaw tension in children. Br J Anaesth 1990 ; 64 : 577-581
  • [215] Smith G, Dailling R, Williams TI Gastro-oesophageal pressure gradient changes produced by induction of anaesthesia and suxamethonium. Br J Anaesth 1978 ; 50 : 1137-1143
  • [216] Sohn YJ, Bencini AF, Scaf AH, Kersten UW, Agoston S Comparative pharmacokinetics and dynamics of vecuronium and pancuronium in anesthetized patients. Anesth Analg 1986 ; 65 : 233-239
  • [217] Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, Boyd AH, Hull CJ, Wright PM Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients. Anesthesiology 1996 ; 84 : 1083-1091 [crossref]
  • [218] Sparr HJ, Khuenl-Brady KS, Eriksson LI Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium following continuous infusion in patients during intravenous anaesthesia. Eur J Anesthesiol 1994 ; 11 : 63-65
  • [219] Stanski DR, Ham J, Miller RD, Sheiner LB Pharmacokinetics and pharmacodynamics of D-tubocurarine during nitrous oxide-narcotic and halothane anesthesia in man. Anesthesiology 1979 ; 51 : 235-241
  • [220] Stovner J, Oftedal N, Holmboe J The inhibition of cholinesterases by pancuronium. Br J Anaesth 1975 ; 47 : 949-954
  • [221] Sutherland GA, Squire IB, Gibb AJ, Marshall IG Neuromuscular blocking and autonomic effects of vecuronium and atracurium in the anaesthetized cat. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 1119-1126
  • [222] Szalados JE, Donati F, Bevan DR Nitrous oxide potentiates succinylcholine neuromuscular blockade in humans. Anesth Analg 1991 ; 72 : 18-21
  • [223] Szenohradszky J, Fisher DM, Segredo V, Caldwell JE, Bragg P, Sharma ML , et al. Pharmacokinetics of rocuronium bromide (ORG 9426) in patients with normal renal function or patients undergoing cadaver renal transplantation. Anesthesiology 1992 ; 77 : 899-904 [crossref]
  • [224] Szenohradszky J, Lau M, Brown R, Sharma ML, Fisher DM The effect of neostigmine on twitch tension and muscle relaxant concentration during infusion of mivacurium or vecuronium. Anesthesiology 1995 ; 83 : 83-87 [crossref]
  • [225] Tempelhoff R, Modica PA, Jellish WS, Spitznagel EL Resistance to atracurium-induced neuromuscular blockade in patients with intractable seizure disorders treated with anticonvulsants. Anesth Analg 1990 ; 71 : 665-669
  • [226] Torda T The nature of gentamicin-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 1980 ; 52 : 325-329
  • [227] Tsui D, Graham GG, Torda TA The pharmacokinetics of atracurium isomers in vitro and in humans. Anesthesiology 1987 ; 67 : 722-728
  • [228] Tullock WC, Diana P, Cook DR, Wilks DH, Brandom BW, Stiller RL , et al. Neuromuscular and cardiovascular effects of high-dose vecuronium. Anesth Analg 1990 ; 70 : 86-90
  • [229] Ungureanu D, Meistelman C, Frossard J, Donati F The orbicularis oculi and the adductor pollicis muscles as monitors of atracurium block of laryngeal muscles. Anesth Analg 1993 ; 77 : 775-779
  • [230] Van den Broek L, Proost JH, Wierda JM Early and late reversibility of rocuronium bromide. Eur J Anaesthesiol 1994 ; 11(suppl 9) : 128-132
  • [231] Van den Broek L, Wierda JM, Smeulers NJ, Proost JH Pharmacodynamics and pharmacokinetics of an infusion of Org 9487, a new short-acting steroidal neuromuscular blocking agent. Br J Anaesth 1994 ; 73 : 331-335
  • [232] Vercruysse P, Bossuyt P, Hanegreefs G, Verbeuren TJ, Vanhoutte PM Gallamine and pancuronium inhibit prejunctional and postjunctional muscarinic receptors in canine saphenous veins. J Pharmacol Exp Ther 1979 ; 209 : 225-230
  • [233] Viby-Mogensen J Correlation of succinylcholine duration of action with plasma cholinesterase activity in subjects with genotypically normal enzyme. Anesthesiology 1980 ; 53 : 517-520 [crossref]
  • [234] Viggiano M, Soler C, Dumont JC, Pellissier D, François G Bloc neuromusculaire prolongé après injection de mivacurium. Ann Fr Anesth Reanim 1995 ; 14 : 502-504 [crossref]
  • [235] Vigouroux D, Voltaire L Curarisation prolongée après mivacurium chez une patiente traitée par cyclophosphamide. Ann Fr Anesth Reanim 1995 ; 14 : 508-510 [crossref]
  • [236] Ward S, Boheimer N, Weatherley BC, Simmonds RJ, Dopson TA Pharmacokinetics of atracurium and its metabolites in patients with normal renal function, and in patients in renal failure. Br J Anaesth 1987 ; 59 : 697-706
  • [237] Ward S, Neill EA Pharmacokinetics of atracurium in acute hepatic failure (with acute renal failure). Br J Anaesth 1983 ; 55 : 1169-1172
  • [238] Watkins J Second report from an anaesthetic reactions advisory service. Anaesthesia 1989 ; 44 : 157-159 [crossref]
  • [239] Waud BE, Waud DR The margin of safety of neuromuscular transmission in the muscle of the diaphragm. Anesthesiology 1972 ; 37 : 417-422
  • [240] Waud BE, Waud DR Comparison of the effects of general anesthetics on the end plate of skeletal muscles. Anesthesiology 1975 ; 43 : 540-547
  • [241] Weber S, Brandom BW, Powers DM, Sarner JB, Woelfel SK, Cook DR , et al. Mivacurium chloride (BW 1090U)-induced neuromuscular blockade during nitrous oxide-isoflurane and nitrous oxide-narcotic anesthesia in adult surgical patients. Anesth Analg 1988 ; 67 : 495-499
  • [242] Weintraub HD, Heisterkamp DV, Cooperman LH Changes in plasma potassium concentration after depolarizing blockers in anaesthetized man. Br J Anaesth 1969 ; 41 : 1048-1052
  • [243] Welch RM, Brown A, Ravitch J, Dahl R The in vitro degradation of cisatracurium, the R, cis-R’-isomer of atracurium, in human and rat plasma. Clin Pharmacol Ther 1995 ; 58 : 132-142 [crossref]
  • [244] Westra P, Houwertjes MC, Wesseling H, Meijer DK Bile salts and neuromuscular blocking agents. Br J Anaesth 1981 ; 53 : 407-415
  • [245] Wierda JM, Beaufort AM, Kleef UW, Smeulers NJ, Agoston S Preliminary investigations of the clinical pharmacology of three short-acting non-depolarizing neuromuscular blocking agents. Org 9453, Org 9489 and Org 9487 Can J Anaesth 1994 ; 41 : 213-220 [crossref]
  • [246] Wierda JM, De Wit AP, Kuizenga K, Agoston S Clinical observations on the neuromuscular blocking action of ORG 9426, a new steroidal non-depolarizing agent. Br J Anaesth 1990 ; 64 : 521-523
  • [247] Wierda JM, Kleef UW, Lambalk LM, Kloppenburg WD, Agoston S The pharmacodynamics and pharmacokinetics of ORG 9426, a new non depolarizing neuromuscular blocking agent, in patients anaesthetized with nitrous oxide, halothane and fentanyl. Can J Anaesth 1991 ; 38 : 430-435 [crossref]
  • [248] Wierda JM, Van den Broek L, Proost JH, Verbaan BW, Hennis PJ Time course of action and endotracheal intubating conditions of Org 9487, a new shortacting steroidal muscle relaxant ; a comparison with succinylcholine. Anesth Analg 1993 ; 77 : 579-584
  • [249] Williams CH, Deutsch S, Linde HW, Bullough JW, Dripps RD Effects of intravenously administered succinylcholine on cardiac rate, rythm and arterial blood pressure in anesthetized man. Anesthesiology 1961 ; 22 : 947-954 [crossref]
  • [250] Woelfel SK, Brandom BW, McGowan FX, Cook DR Clinical pharmacology of mivacurium in pediatric patients less than off years old during nitrous oxidehalothane anesthesia. Anesth Analg 1993 ; 77 : 713-720
  • [251] Young AP, Sigman DS Allosteric effects of volatile anesthetics on the membrane-bound acetylcholine receptor protein, Part 1. Mol Pharmacol 1981 ; 20 : 498-505
  • [252] Zhal K, Apfelbaum JE Muscle pain occurs after outpatient laparoscopy despite substitution of vecuronium after succinylcholine. Anesthesiology 1989 ; 70 : 408-411

Prs Claude Meistelman, Bertrand Debaene, François Donati. Pharmacologie des curares. EMC (Elsevier Masson SAS), Anesthésie-Réanimation, 36-355-A-10, 1998


Une série d’articles provenant du site sciencedirect.com

Évaluation prospective de la curarisation chez 100 patients consécutifs

Jean-François Fiaud Xavier Raingeval Matthieu Langlois Étiennette Salivet de Fouchecour Frédéric Le Saché

  • Introduction

L’évaluation de la décurarisation est une obligation après administration d’un curare. Elle repose sur l’utilisation d’un curamètre avec accéléromètre. Elle est définie par un TOF à 4/4 avec un rapport T1/T4 > 90 %. L’absence de mesure peut conduire à une curarisation résiduelle méconnue pouvant entrainer des complications respiratoires sévères (syndrome d’inhalation, pneumopathie, détresse respiratoire) du fait d’une altération des réflexes de déglutition, de la perméabilité des voies aériennes supérieures, de l’inefficacité de la toux ainsi qu’un inconfort des patients. Une évaluation clinique de la curarisation ne permet pas de mettre en évidence une curarisation résiduelle.

  • Matériel et méthodes

Évaluer le niveau de curarisation des patients (TOF-Watch®, Organon) lors de leur admission en SSPI après une anesthésie générale avec administration de curare pour le contrôle des voies aériennes. Les proportions sont exprimées avec intervalle de confiance à 95 %. Un test de Mann et Whitney est réalisé pour comparer les variables non gaussiennes.

  • Résultats

Cent patients consécutifs, opérés de chirurgie orthopédique, ont été inclus dans le cadre d’une évaluation des pratiques professionelles. Soixante-dix patients étaient curarisés lors de leur admission en SSPI. Douze patients étaient extubés à leur admission en SSPI dont 1 présentait une curarisation résiduelle (TOF 4/4 T1/T4 < 90 %) soit 8 % [IC95 %(0–23 %)]. Trente-quatre patients ont été antagonisés après réalisation du TOF. La durée médiane entre la dernière administration des curares et l’admission en SSPI était respectivement de 1 h 21 min dans le groupe curarisé vs 2 h 01 dans le groupe non curarisé (p < 0,0001 ; test de Mann Whitney) (Fig. 1).

  • Discussion

Une curarisation résiduelle peut être retrouvée très à distance de l’administration du curare. Une évaluation systématique de la curarisation des patients doit être réalisée avant extubation. La mesure du TOF, après une anesthésie générale ayant recours à des curares semble indispensable pour sécuriser nos pratiques vis-à-vis d’évènements rares.

— -

Mise à disposition du couple : rocuronium/sugammadex : impact sur le risque de curarisation résiduelle au CHU Félix-Guyon (Réunion) entre 2009 et 2013

GillesBoulesteix1 SanelHamzic2 Toky Rafanomezantsoa1 frédéric Rouillard2 Cyril Ferdynus1 Michel Bohrer1

  • Introduction

Le risque de curarisation résiduelle (CR) est un risque trop fréquent (> 40 %) en anesthésie, avec les curares non dépolarisants : atracurium (A), cisatracurium (C), rocuronium (R). La prévention de ce risque passe par l’utilisation systématique d’un curamétre chez tous patients recevant un curare, associé à une antagonisation lorsque le T4/T1 est < 0,9 avant extubation. L’antagonisation peut s’effectuer à l’aide de la prostigmine (P), ou bien par le sugammadex (S) pour le rocuronium. En 2010, ont été introduits dans notre établissement le rocuronium et son antagoniste, le sugammadex sans restriction. Nous avons voulu déterminer si l’introduction du R/S a eu un impact sur nos pratiques quotidiennes et évaluer le risque de curarisation résiduelle.

  • Matériel et méthodes

Étude rétrospective de type avant/après. La sélection des dossiers patients s’est faite par randomisation : 250 en 2009 et 250 en 2013. L’année 2009, période à laquelle le R et le S n’étaient pas disponibles dans notre CHU FG, était comparée à l’année 2013, où l’utilisation du R et S était possible.

  • Résultats

Les deux groupes étaient comparables pour l’âge, le poids, le sexe, le type de chirurgie, l’ASA, le nombre d’AG, d’intubation, et de patients curarisés. En 2009, l’A était le seul curare non dépolarisant utilisé dans notre établissement. Environ 11,76 % des patients curarisés ont reçu une antagonisation (P). Un pourcentage de 67,27 des patients ayant reçu un curare non dépolarisant avaient un risque de CR. En 2013, les curares employés sont le R (66,1 %) suivi par l’A (11,86 %) et le C (3,4 %). Environ 48,33 % des patients curarisés ont reçu une antagonisation par P (44,4 %) ou par le S (64,1 %). Environ 22,92 % des patients ayant reçu un curare non dépolarisant ont un risque de CR (Tableau 1).

  • Discussion

La mise à disposition du rocuronium/sugammadex dans notre établissement en 2010 a contribué à une diminution par trois du risque de CR : 67,2 % en 2009 vs 22,9 % en 2013 (p < 0,0001). Le monitorage de la curarisation est en nette augmentation : 30,1 % en 2009 vs 87,5 % en 2013 (p < 0,0001) sans être encore systématique. Le recours à l’antagonisation a été multiplié par 4 depuis l’arrivée du R/S : 11,76 % en 2009 vs 48,33 % en 2013 (p < 0,0001). Contrairement à l’étude 2, l’apport du couple R/S a modifié nos pratiques professionnelles qui ont conduit à une large diminution du risque de curarisation résiduelle.

— -

La décurarisation pharmacologique par prostigmine modifie le monitorage de la nociception

Georges Daccache Nathalie Tri Romain Delassus Jennifer Bourgès Kelly Monthé-Sagan Jean-Luc Hanouz

  • Introduction

l’Analgesia Nociception Index (ANI) et le Surgical Pleth Index (SPI) sont deux indices récemment proposés pour le monitorage de la balance analgésie/nociception. Ils sont plus sensibles que la fréquence cardiaque et la pression artérielle pour ajuster les morphiniques peropératoires [1]. La prostigmine (PG) à la dose de 20 μg/kg est un anticholinestérasique recommandé pour accélérer la levée d’un bloc neuromusculaire peu profond [2]. Nous avons émis l’hypothèse que les effets parasympathomimétques de la PG pourraient influencer le calcul de l’ANI et du SPI.

  • Matériel et méthodes

Dans cette étude monocentrique observationnelle, 64 patients opérés de chirurgie vasculaire sous propofol ajusté à l’entropie (40-60) et rémifentanil ajusté sur l’ANI (50–70) et curarisés par atracurium ont été inclus. L’ANI, l’énergie spectrale totale (EST), le SPI et la fréquence cardiaque (FC) ont été enregistrés toutes les minutes pendant 10 minutes après injection de 20 μg/kg de PG pour la réversion d’un bloc peu profond (T4/T1 entre 40 et 60 %). Les patients ayant nécessité une injection d’atropine durant ces 10 minutes ont été exclus. Les données sont exprimées en médiane [IC 95 %] ou moyenne ± DS et comparées par un test de Friedmann (ANOVA). p < 0,05 est significatif.

  • Résultats

Au total 49 patients, âgés de 67 ± 13 ans et d’indice de masse corporelle de 27 ± 4 kg/m2 ont été analysés. La FC, l’ANI et le SPI ont diminué de façon significative par rapport aux valeurs avant injection tandis que l’EST a augmenté de façon significative (p < 0,01). Les variations de l’ANI du SPI et de l’EST sont résumées sur la Fig. 1.

  • Discussion

L’injection de prostigmine entraîne une diminution de la FC mais aussi des indices de monitorage de la nociception (ANI et SPI) pendant au moins 10 minutes. Ces variations sont à prendre en considération dans l’interprétation de ces paramètres pour l’ajustement des morphiniques.

— -

Comparaison des performances du TOF Watch et du TOF Scan pour évaluation la curarisation résiduelle chez des patients obèses morbides

Arselen Ghribi David Hajage Marylin Smeyers Manuel Sukami Gilles Rubéo-Lisa Catherine Fournier Hawa Keita-Meyer

  • Introduction

La curarisation résiduelle est définie par la présence d’une valeur du train de quatre (TdQ) mesuré à l’adducteur du pouce inférieure à 90 %. Elle induit des effets délétères bien identifiés, source d’une majoration de la morbidité et de la mortalité périopératoire en l’absence d’une antagonisation pharmacologique [1]. Les patients obèses morbides sont une population particulièrement à risque de complications respiratoires en cas de curarisation résiduelle. Le but de notre étude était de comparer les performances de 2 moniteurs de la curarisation, l’un nécessitant un calibrage, le TOF Watch® et l’autre non calibré le TOF Scan®, pour estimer le niveau de curarisation résiduelle chez des patients obèses morbides.

  • Matériel et méthodes

Étude pilote prospective observationnelle, menée entre janvier et février 2015 dans un centre universitaire. Les patients inclus bénéficiaient d’une chirurgie bariatrique (by-pass, sleeve gastrectomie) par voie laparoscopique sous anesthésie générale avec intubation oro-trachéale et curarisation pour l’intubation (succynilcholine ou atracurium) et la chirurgie (atracurium). Les données recueillies étaient démographiques, chirurgicales, anesthésiques ainsi que les données de la curarisation résiduelle. Celle-ci était évaluée dès l’obtention de 4 réponses au TdQ par le rapport T4/T1 affiché. La concordance entre les 2 appareils a été analysée par le coefficient de concordance de corrélation (CCC) et un graphique de Bland et Altman avec limites d’agrément (1,96 X écart-type [ET]).

  • Résultats

Vingt et un patients ont été inclus dans l’étude. Les caractéristiques de la population sont présentées dans le Tableau 1. La comparaison des performances des 2 moniteurs pour l’évaluation de la curarisation résiduelle a pu être faite pour 12 patients. Le CCC (95 % IC) des rapports T4/T1 était de 0,32 (0,12–0,71). La concordance par graphique de BA est présentée dans la Fig. 1. Le rapport T4/T1 n’était pas significativement différent (biais à -6,25 %) mais avec une large dispersion (limites d’agrément à ± 65,7 %).

  • Discussion

Cette étude préliminaire menée sur des patients obèses morbides, montre qu’après curarisation par atracurium, il existe une mauvaise concordance entre le TOF Watch® et le TOF Scan® pour l’estimation de la curarisation résiduelle. Cette variabilité peut influencer de façon plus ou moins appropriée la décision de décurarisation chez cette population à risque. L’absence de biais significatif est en accord avec la littérature dans d’autres contextes [2]. Cependant, l’importance de la dispersion nécessite des études avec des collectifs plus importants pour valider ce résultat et en déterminer les raisons.

— -

Comment améliorer la pertinence du double burst stimulation dans le diagnostic de la curarisation résiduelle ?

Charlotte Dei Svaldi Denis Schmartz Claude Meistelman Thomas Fuchs-Buder

  • Introduction

Le monitorage neuromusculaire reste fondamental dans la prévention des complications liées à la curarisation résiduelle, définie par un rapport T4/T1 < 0,9 au train de quatre (Td4) à l’adducteur de pouce [1]. Le double burst stimulation (DBS) est spécifiquement destiné à évaluer la curarisation résiduelle et a une plus grande sensibilité à la dépister que la détection manuelle du rapport T4/T1 au Td4 [2]. Néanmoins, il est généralement accepté que le rapport T4/T1 est seulement autour de 0,6 quand on ne ressent pour la première fois plus de faiblesse au DBS et ceci limite ainsi fortement son utilité. Ce travail avait pour but d’étudier le délai entre la constatation d’un premier DBS sans fatigue et la récupération d’un rapport T4/T1 > 0,9. La considération de ce délai pourrait améliorer la pertinence du DBS.

  • Matériel et méthodes

Cette étude prospective et monocentrique, approuvée par le CPP, portait sur des patients majeurs, dont le score ASA évalué en consultation était de 1 à 3, bénéficiant d’une dose unique de 0,6 mg/kg de rocuronium avant intubation. L’induction et l’entretien de l’anesthésie étaient assurés par propofol, rémifentanil et desflurane. La profondeur du bloc neuromusculaire était évaluée à l’adducteur du pouce par accéléromyographie à l’aide du moniteur TOF-Watch SX® avec calibration via le mode 2. La stimulation était débutée de manière continue par Td4. À partir du moment où les quatre réponses réapparaissaient, la stimulation était basculée en mode DBS. L’épuisement des réponses musculaires était alors observé de façon visuelle toutes les minutes. Au moment où les deux contractions étaient pour la première fois visuellement identiques, instant appelé « récupération DBS », la valeur du rapport T4/T1 était notée, un chronomètre était déclenché et la stimulation était à nouveau basculée vers le mode Td4. Le délai entre l’instant « récupération DBS » et le moment où le rapport T4/T1 devenait supérieur à 0,9 était noté. Les valeurs étaient exprimées en médianes (IC95 %).

  • Résultats

Vingt patients étaient inclus. La valeur médiane du rapport T4/T1 à l’instant « récupération DBS » était de 0,68 (IC 95 % 0,65–0,72) et le délai médian de récupération complète d’un bloc neuromusculaire induit par rocuronium à partir de cet instant était de 17 minutes (IC 95 % 12–26).

  • Discussion

Alors qu’une mesure ponctuelle du DBS à la fin de la chirurgie ne permet en aucun cas d’attester d’une récupération neuromusculaire suffisante, nos données préliminaires suggèrent que mesurer de façon répétée le DBS pour déterminer le moment où l’épuisement musculaire disparaît et par la suite respecter un délai de 20–25 minutes à partir de cet instant pourrait améliorer sa pertinence dans le diagnostic de la curarisation résiduelle. Cette stratégie pourrait s’appliquer dans les cas où la curarisation n’est nécessaire que pour la pratique de l’intubation trachéale, en chirurgie orthopédique par exemple. Ainsi, dans le contexte où la chirurgie devrait se prolonger au-delà de ce délai de 20–25 minutes à partir du moment où disparaît l’épuisement musculaire au DBS, on pourrait être assuré d’une récupération neuromusculaire suffisante à la fin de l’intervention.


Faut-il curariser les grands prématurés avant de les intuber ?

Publié le 16/08/2018

Les intubations trachéales des nouveau-nés gagnent à être faites après une prémédication quand elles ne sont pas urgentes. La prémédication comprend typiquement une sédation-analgésie et une curarisation. Certains néonatologistes se limitent à une sédation-analgésie, notamment chez les grands prématurés (≤32 sem.). Leur argument est que si l’intubation ne se passe pas bien le patient peut aller encore plus mal s’il est paralysé et n’a aucun mouvement respiratoire spontané.

L’intérêt d’un curare dans le cocktail de prémédication est apprécié chez les grands prématurés par une étude observationnelle prospective analysant 237 intubations non urgentes, dont 27 échanges de tube, de nouveau-nés de ≤ 1 500 g hospitalisés entre février 2015 et juin 2017 dans deux Unités de Soins Intensifs Néonatales [USIN] de Seattle (USA).

Le premier opérateur était un médecin en formation ou une infirmière spécialisée dans près de 80 % des cas et il avait droit à deux essais d’intubation au maximum. Avant un essai, le nouveau-né était oxygéné et, entre deux essais, il était ventilé au masque. Les données ont été saisies sur le champ dans un registre électronique.

Les intubations ont eu lieu à 9 jours, au terme de 28 sem. et au poids de 953 g (valeurs médianes).

Dans une USIN la prémédication de 109 intubations a été réduite à une sédation-analgésie (cocktail : atropine + morphine ± une benzodiazépine) ; dans l’autre USIN celle de 50 intubations a compris une curarisation avec un curare non dépolarisant (cocktail : atropine + fentanyl ± une benzodiazépine + rocuronium). Pour 74 intubations (31 %), il n’y a pas eu de prémédication du tout !

Sous curare, les intubations ont été réussies du premier coup une fois sur deux (nombre d’essais médian : 1 ; intervalle interquartile 25-75 : 1-2,25) versus 1 à 2 essais sans curarisation (p < 0,05) et sans prémédication.

Elles ont entraîné moins d’évènements indésirables, hors bradycardies et désaturations, que les intubations sans curarisation et sans prémédication (22 % vs 38,5 % et 43 %, respectivement ; p < 0,001 pour les comparaisons deux à deux). Surtout, elles n’ont provoqué aucun accident grave, à savoir arrêt cardiaque, intubation œsophagienne prolongée, inhalation d’un vomissement, hypotension artérielle à traiter, laryngospasme, hyperthermie maligne, pneumothorax/pneumomédiastin ou traumatisme des voies respiratoires, alors qu’il y a eu 9 accidents graves sans curarisation (p < 0,05) et 5 accidents graves sans prémédication.

Les bradycardies en cours d’intubation ont été moins profondes lors des intubations sous curare (décélération médiane : 20 bpm vs 35 bpm sans curarisation –p < 0,05- et 40 bpm sans prémédication –p < 0,01-). En revanche, les désaturations sévères, définies par une baisse de la Sp02 ≥ 20 % pendant l’intubation, ont été moins fréquentes sans prémédication.

Ainsi, d’après les données du registre des intubations, la prémédication avec un curare augmente la facilité et la sécurité de l’intubation trachéale non urgente des grands prématurés. L’intubation a plus de chances de réussir au 1er essai chez un patient calme et relâché, et un patient vite intubé est plus stable. Cependant, on ne peut exclure le rôle de facteurs inhérents aux USIN : les grands prématurés curarisés ont tous été recrutés dans la même unité.

Une alternative à la prémédication avec un curare est l’anesthésie au propofol, un anesthésique à action rapide. Elle a été testée contre l’association d’un morphinique et d’un curare dans un essai contrôlé et randomisé mené dans six USIN de la région parisienne (2).

En conclusion, il paraît important de récapituler les conditions à remplir pour prémédiquer avec un curare ou le propofol, un nouveau-né à intuber, et ceci quel que soit son terme : une indication non urgente, un accès IV, et les ressources humaines et matérielles d’une USIN, parce que les curares et le propofol suppriment les mouvements respiratoires pendant plusieurs minutes.

Dr Jean-Marc Retbi
- Références

  1. Krick J et coll. : Premedication with paralysis improves intubation success and decreases adverse events in very low birth weight infants : a prospective cohort study. J Perinatol 2018 ; 38 : 681-686.
  2. Durrmeyer X et coll. : Effect of atropine with propofol vs atropine with atracurium and sufentanil on oxygen desaturation in neonates requiring nonemergency intubation : a randomized clinical trial. JAMA 2018 ; 319 : 1790-1801.

Copyright jim.fr

NDLR : utiliser du fentanyl sur des grands prématurés... Cela semble un peu dépassé voire inapproprié. Mais ce n’est que mon avis. (AB)


Anesthésie ou prémédication avec curarisation avant d’intuber un nouveau-né ?

Publié le 22/08/2018

Chez un nouveau-né vigile, l’intubation trachéale provoque des réactions physiologiques délétères, telles que bradycardie, hypoxie, hypertension artérielle, hypertension intracrânienne, et des lésions traumatiques de la bouche et du larynx. Sauf urgence, elle ne se conçoit pas sans une prémédication dont l’objectif est d’obtenir un état de sédation avant de débuter l’intubation ou d’administrer un myorelaxant (curare).

L’anesthésie au propofol est évaluée comme alternative à la prémédication avec curarisation dans un essai contrôlé et randomisé, en double aveugle, mené dans six Unités de Soins Intensifs Néonatales [USIN] françaises, et arrêté prématurément en 2016 pour des raisons extra-médicales.

L’essai a été achevé par 171 nouveau-nés de tous termes, au lieu des 200 prévus : 89 (poids et terme médians : 1,31 kg, 30 sem.) dans le bras « propofol », 82 (poids et terme médians : 1,13 kg, 29 sem.) dans le bras « atracurium + sufentanil », le curare et l’opioïde choisis. En cas de sédation insuffisante, du propofol ou de l’atracurium ont été réinjectés (Tableau). Toutes les intubations ont été réalisées par voie nasale.

Tableau. Séquences médicamenteuses, hors placébos

Les résultats sont analysés en intention de traiter.

Avec le propofol, la procédure d’intubation –de l’injection d’atropine à la réussite de l’intubation- a demandé un peu plus de temps qu’avec l’atracurium et le sufentanil (moyennes : 6,6 min vs 4,9 min ; Différence Absolue ajustée [DAa] : 1,7 min ; p < 0,05), mais pas plus d’essais pour réussir l’intubation.

L’anesthésie au propofol a procuré une sédation de moins bonne qualité et de plus courte durée que la prémédication avec curarisation, avec des temps d’apnée respectifs de 14 min et 33 min (p < 0,01).

Pas moins de désaturations prolongées avec le propofol

Contrairement à ce qui était espéré, les désaturations prolongées (SpO2 < 80 % pendant > 60 sec.), le critère de jugement principal, n’ont pas affecté moins d’enfants sous propofol que sous atracurium + sufentanil (60 % vs 66 % ; p = 0,38). Un poids ≤ 1kg ou > 1kg à l’inclusion n’a pas d’interaction.

Sur les monitorages des constantes vitales, la fréquence cardiaque et la pression artérielle moyenne ont plus baissé avec le propofol qu’avec l’atracurium + le sufentanil (DAa des moyennes de la FC et de la PAm entre les deux bras : - 10 bpm pendant les 10 premières min et – 6 mmHg pendant les 30 premières min) alors que la SpO2 a plus baissé avec la curarisation.

Les échographies cérébrales post-intubation n’ont pas révélé plus d’aggravation des hémorragies intraventriculaires avec le propofol qu’avec la curarisation.

Les évènements indésirables sont survenus à des taux similaires dans les deux bras (30 % sous propofol vs 35 % sous atracurium + sufentanil), les plus fréquents étant les hypotensions artérielles dues au propofol (11/83 patients) et les rigidités de la paroi thoracique dues au sufentanil (11/80 patients), bien que le curare ait été administré avant l’opioïde dans le présent essai. Aucun décès n’est en relation avec les médicaments.

En conclusion, concernant les désaturations prolongées, l’essai n’a pas mis en évidence de différence entre une anesthésie au propofol et une prémédication avec curarisation dans les intubations naso-trachéales non urgentes réalisées dans les USIN. Est-ce dû à un manque de puissance de l’essai ou à l’équivalence véritable des deux stratégies ? Il n’est pas exclu que le bilan du neuro-développement des patients prévu à 2 ans fasse pencher la balance du côté d’une stratégie. Plus fondamentalement on peut aussi se demander si l’association médicamenteuse optimale ne reste pas à déterminer. En attendant, on n’oubliera pas que l’effet bradycardisant et hypotenseur connu du propofol contre-indique son utilisation chez les nouveau-nés qui ont une mauvaise hémodynamique.

Dr Jean-Marc Retbi
RÉFÉRENCE
Durrmeyer X et coll. : Effect of atropine with propofol vs atropine with atracurium and sufentanil on oxygen desaturation in neonates requiring nonemergency intubation. A randomized clinical trial. JAMA 2018 ; 319 : 1790-1801. Doi:10100/jama.2018.3708

source : jim.fr


ça c’est uniquement par fierté : un échange entre une américaine et une anglaise qui renvoie sur le site sofia pour un article sur les curares.

§§§

Arnaud BASSEZ

Infirmier anesthésiste-formateur AFGSU/NRBC

Administrateur


Articles publiés dans cette rubrique

mercredi 13 juillet 2016
par  Arnaud Bassez

Les antihypertenseurs

Hypertension artérielle
L’hypertension artérielle est la pathologie intercurrente la plus fréquente dont souffrent les malades adressés en milieu chirurgical. La finalité de la prise en charge de ces malades est de préserver leur pronostic fonctionnel afin de ne pas compromettre leur espérance de (...)

jeudi 9 juin 2016
par  Arnaud Bassez

Les antibiotiques

Utilisés "larga manu", les antibiotiques montrent leurs limites. Les recommandations tendent à harmoniser les prescriptions. Ainsi, il n’est plus rare de ne pas administrer d’antibiothérapie sur des actes de chirurgie sans facteurs de risques.
Pharmacodynamie
Par pharmacodynamie, on entend l’effet (...)

mercredi 6 mai 2015
par  Arnaud Bassez

Déficit en G6PD

FAVISME (déficit en G6PD)
Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est le plus fréquent des déficits héréditaires enzymatiques des érythrocytes. L’affection est fréquente : elle affecte 0,5 à 26 % de la population et on estime à 420 millions le nombre d’individus atteints dans le monde.
Le (...)

samedi 15 février 2014
par  Arnaud Bassez

Répertoire des médicaments

Le répertoire des médicaments représente une partie de l’information officielle sur les spécialités pharmaceutiques ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), qu’elles soient commercialisées ou non.
Trois types d’information sont disponibles :
L’extrait : ensemble d’informations (...)

jeudi 30 janvier 2014
par  Arnaud Bassez

Les médicaments cardiovasculaires utiles en peropératoire

Catécholamines
Bien qu’il y ait peu d’évidence scientifique pour justifier le choix d’un agent particulier comme routine, il est important de sélectionner les agents inotropes en fonction de la situation clinique et de leur profil pharmacologique. Qu’elles soient naturelles (dopamine, adrénaline, (...)

mardi 12 février 2013
par  Arnaud Bassez

Mélange équimolaire protoxyde d’azote-oxygène (MEOPA) et protoxyde d’azote

MEOPA : commercialisé en France sous le nom : ANTASOL, ENTONOX, KALINOX, OXYNOX
Le protoxyde d’azote N2O est un puissant gaz à effet de serre ayant un pouvoir de réchauffement global (PRG) sur 100 ans 310 fois plus élevé qu’une masse équivalente de dioxyde de carbone CO2. Agence de l’Environnement et (...)

jeudi 9 février 2012
par  Arnaud Bassez

Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion

Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion
Une crise convulsive est une conséquence d’une décharge hypersynchrone anormale et excessive partant d’un groupe neuronal du système nerveux central.
Facteurs de survenue
Un médicament entraîne d’autant plus de crises convulsives que d’autres (...)

jeudi 9 février 2012
par  Arnaud Bassez

Torsades de pointes médicamenteuses

On appelle torsades de pointes un type particulier de tachycardie ventriculaire, potentiellement mortelle, correspondant à un tracé électrocardiographique caractéristique, et associée à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme.
Les torsades de pointes sont souvent fugaces, mais elles (...)

jeudi 9 février 2012
par  Arnaud Bassez

Les sympathomimétiques

Les sympathomimétiques
Les substances sympathomimétiques ont des effets similaires à ceux produits par la stimulation du système sympathique, alias adrénergique.
Les trois substances sympathomimétiques physiologiques sont l’adrénaline, la noradrénaline, et la dopamine. Ce sont des catécholamines. (...)

vendredi 23 décembre 2011
par  Arnaud Bassez

Compatibilités des médicaments

Des tableaux fort utiles et très bien fait.
Félicitons les auteurs pour ce remarquable travail. Compatibilité de deux médicaments dans la même seringueCompatibilité des médicaments injectables Incompatibilités chimiques au cours d’une perfusion
A voir la communication du dr Caroline Fonzo-Criste (...)

vendredi 4 septembre 2009
par  Arnaud Bassez

Les solutés

Le Ringer lactate
est un des solutés les plus utilisés en France.
Il convient de connaitre quelques principes de précautions qui s’appliquent à ce type de vecteur hydrique.
CONTRE-INDIQUE :
Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de :
hyperhydratation à prédominance extracellulaire, (...)

samedi 31 mai 2008
par  Arnaud Bassez

Les antalgiques, les morphiniques

Sois sage, ô ma douleur, et tiens-toi plus tranquille.
Tu réclamais le soir ; il descend, le voici :
Une atmosphère obscure enveloppe la ville,
Aux uns portant la paix, aux autres le souci.
Les Fleurs du Mal (1857)
Charles Baudelaire
Podcast interuniversitaires
Les Morphiniques en (...)

mardi 15 janvier 2008
par  Arnaud Bassez

Les héparines : principes et règles d’utilisation

Le site du CHU de Besançon
si le lien devient mort, le document pdf reprend le topo
A lire
Arnaud BASSEZ
IADE/ formateur AFGSU
Administrateur

samedi 31 mars 2007
par  Arnaud Bassez

Les anesthésiques locaux, toxicité, douleur postopératoire, utilisation en IV

Anna FROGER nous propose un travail sur les anesthésiques locaux, leurs répercussions physiologiques et les techniques d’ALR.
Un autre article de sa part, sur les équilibres acido-basiques est consultable ici
Comme toujours, du travail de qualité.
Merci.
ps : faites comme Anna, envoyez vos (...)

vendredi 2 mars 2007
par  Arnaud Bassez

Interactions médicamenteuses

Documents de l’ansm sur les interactions médicamenteuses
À lire l’article SOFIA Référentiel national des interactions médicamenteuses, en complément
Arnaud BASSEZ
IADE/enseignant CESU
Administrateur

jeudi 25 janvier 2007
par  Arnaud Bassez

Les hypnotiques, dexmédétomidine : pharmacocinétique, pharmacodynamique

Podcast interuniversitaires
Les Hypnotiques ; L Barvais
Une vidéo conférence à suivre
Un bon site sur les hypnotiques et l’histoire de l’anesthésie
Le diprivan c’est dangereux...la preuve.
Pour y échapper
A lire sur le propofol et les douleurs à l’injection
et la méta analyse (en anglais)
§§§ (...)

jeudi 25 janvier 2007
par  Arnaud Bassez

Les curares, les antagonistes, le monitorage

LA BONNE GESTION DES CURARES ET DES MOYENS DE SURVEILLANCE.
Article réactualisé novembre 2016
La celocurine augmente de 0,5 à 1mEq/litre de bicarbonates
L’esméron® à 1,2 mg/kg permet une intubation en 1 minute en cas de contre-indication à la célocurine®.
On utilise le muscle sourcilier pour intuber (...)

lundi 11 décembre 2006
par  Arnaud Bassez

Référentiel national des interactions médicamenteuses

Actualisation des référentiels
L’ ANSM met à la disposition des professionnels de santé l’ensemble des interactions médicamenteuses identifiées par le Groupe de Travail ad hoc et regroupées dans un Thesaurus
L’objet de ce Thesaurus est d’apporter aux professionnels de santé une information de référence, (...)

samedi 2 décembre 2006
par  Arnaud Bassez

La kétamine

Arrêté du 31 juillet 2003 portant application de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de kétamine et aux médicaments à base de tilétamine
Les médicaments à base de kétamine et les médicaments à base de tilétamine sont soumis aux dispositions de l’article R. 5175 du code de la santé (...)

mardi 7 novembre 2006
par  Arnaud Bassez

La SFAR veut nous en faire voir de toutes les couleurs !

Nouvelle recommandation de la SFAR, concernant la « Prévention des erreurs médicamenteuses en anesthésie » en date de Novembre 2006.
Maintenant, nos éminences grises se sont penchées sur l’identification des seringues qui gisent au fond du plateau de drogues.
Les IADE en général, sont les plus (...)

lundi 6 novembre 2006
par  Arnaud Bassez

Conservation des médicaments

Actifs jusqu’à 30 ans après la date d’expiration !
C’est une bien étrange découverte qu’ont faite récemment Lee Cantrell et ses collègues de l’université de San Diego (Californie) en analysant le contenu de huit médicaments retrouvés chez un pharmacien qui avaient expiré depuis 28 à 40 ans. Ils ont montré (...)

dimanche 5 novembre 2006
par  Arnaud Bassez

Les Halogénés

Podcast interuniversitaires
Les agents halogénés ; L.J. Van Obbergh
Une vidéo conférence à suivre.
Ami anesthésiste, tu peux sauver le climat !
Vas-y mollo sur les gaz…
Docteur Green | 9 février 2018 | Adrien Renaud
source : whatsupdoc-lemag.fr
Un article publié récemment dans The Lancet montre (...)

jeudi 2 novembre 2006
par  Arnaud Bassez

intoxication et antagonisme

TOXIDROMES
= présentation clinique orientant le diagnostic vers une intoxication par une classe particulière de toxique
1. Syndrome opioïde
dépression respiratoire, voire apnée
simple sédation, voire coma
myosis serré bilatéral
nausées, vomissements, iléus
prurit
bradycardie sinusale, (...)

Brèves

Lépine l’arrose

mardi 8 mai

Le concours Lépine 2018 récompense le « MedPack », une station de travail médicale

Cette station de travail médicale a été repérée par le service de Santé des Armées...

Le « MedPack », une station de travail médicale extra-hospitalière mise au point par Samuel Mercier.

Le 117e concours Lépine a récompensé lundi soir le « MedPack », une station de travail médicale extra-hospitalière mise au point par Samuel Mercier, un infirmier urgentiste aux Pompiers de Paris.

C’est à force d’intervenir au quotidien sur le terrain, de se rendre compte combien l’hygiène pouvait poser problème que Samuel Mercier a conçu, au bout de six ans, son prototype. « Cela faisait un siècle que l’on n’avait pas évolué, avec des conditions de travail inchangées » pour le personnel de santé intervenant en situation difficile, expliquait jeudi l’infirmier à l’AFP.

Une station de travail compacte pesant 7 kg

Ainsi, racontait-il, quand l’infirmier arrive sur un lieu d’accident ou d’attentat, «  il découvre son environnement de soin et souvent il n’est pas adapté, voire insalubre : il n’y a pas d’éclairage, pas de plan de travail etc. ». Sans compter que si l’on doit transfuser le patient, il faut compter sur un collègue pour tenir la perfusion, que les produits et autres seringues sont posés à même le sol puis jetés par terre…

Fort de son expérience, Samuel Mercier a donc conçu une station de travail compacte, pesant 7 kg et transportable à l’épaule, qui se déplie en trois secondes. Une fois stabilisé sur son trépied, le « MedPack » devient un « espace de travail emménagé » : poubelles pour le tri sélectif des déchets, pied à transfusion télescopique, ampoule éclairant la zone accidentée, plateau d’intubation intégré, mini-pharmacie sécurisée et même possibilité d’accrocher un parapluie !
Le « MedPack » bientôt déployé au Liban ?

Une cinquantaine de « MedPack » ont déjà été fabriqués et sont utilisés par les pompiers, ainsi que par des CHU en Suisse et en Belgique. Il doit prochainement être déployé au Liban auprès des militaires français. « D’autres utilisations en zones difficiles sont envisageables : lors d’interventions en montagne, à la campagne par des vétérinaires ou même en maison de retraite par des infirmiers libéraux  », selon Samuel Mercier.

Grâce à cette invention, l’infirmier urgentiste à obtenu la plus prestigieuse récompense du concours Lépine, le prix du président de la République, sous la forme d’un vase en porcelaine de Sèvres.

[...]

Source : 20minutes.fr Vanessa Rodrigues Biague

AB

Arrêt cardiaque, lecture continue

jeudi 7 septembre 2017

Retrouvez les articles sur l’arrêt cardiaque dans l’article dédié aux dernières recommandations 2015-2020.

Les quatre derniers articles intéressants de la semaine sont aussi sur le forum.

  • La question de la fréquence optimale de la ventilation pendant la réanimation cardio-respiratoire
  • Les femmes moins performantes pour une réanimation cardiopulmonaire
  • Un an après l’ECMO, comment vont-ils ?
  • Le SAOS protégerait le cerveau en cas d’arrêt cardiaque

Bonne lecture

— -

En relation

AB

Rapport relatif aux moyens mis en œuvre par l’État pour lutter contre le terrorisme depuis le 7 janvier 2015

mardi 12 juillet 2016

RAPPORT FAIT AU NOM DE LA COMMISSION D’ENQUÊTE relative aux moyens mis en œuvre par l’État pour lutter contre le terrorisme depuis le 7 janvier 2015 M. Georges FENECH Président - M. SÉBASTIEN PIETRASANTA Rapporteur

RAPPORT FAIT AU NOM DE LA COMMISSION D’ENQUÊTE relative aux moyens mis en œuvre par l’État pour lutter contre le terrorisme depuis le 7 janvier 2015 M. Georges FENECH Président-M. SÉBASTIEN PIETRASANTA Rapporteur

Le rapport présente 434 pages sur les attentats en France en 2015. Et mille pages d’annexes (les auditions).

Parmi les points mis en évidence, le document met clairement en lumière les "ratés " qui ont permis aux terroristes de Paris d’échapper à la surveillance. Ils étaient pourtant connus, à un titre ou un autre, des services judiciaires, pénitentiaires ou de renseignement. Tous avaient été fichés, contrôlés, écoutés ou incarcérés, à un moment de leur parcours de la délinquance à la radicalisation violente.

Voici les principaux constats de la commission :

Pour la création d’une "agence de lutte contre le terrorisme"

Pour éviter de nouvelles attaques, la commission prône notamment la création d’une "agence nationale de lutte contre le terrorisme" placée directement sous l’autorité du Premier ministre, sur le modèle américain du Centre national antiterroriste (NTC) créée après le 11 septembre 2001.

La nécessité de fusionner les trois forces d’élite

Le soir du 13 novembre, "l’intervention des forces d’intervention a été rapide, efficace et a démontré qu’elles étaient capables de collaborer", estime le rapporteur, le député socialiste Sébastien Pietrasanta qui s’interroge toutefois sur "le bien-fondé du maintien de plusieurs forces d’intervention spécialisées" et préconise, à terme, "la fusion des trois forces d’élite" (GIGN, Raid et BRI).

Pas gagné d’avance à mon avis.

Pour la création de "colonnes d’extraction" des victimes

Le principal problème, selon la commission, a été l’évacuation des victimes, qui a pu être retardée par le fait que les secours d’urgence n’avaient pas accès au périmètre des forces d’intervention. Dans ses 39 propositions, la commission préconise ainsi l’instauration de "colonnes d’extraction" des victimes.

L’échec du renseignement

Pour la création d’une agence nationale du renseignement

Des failles dans le renseignement pénitentiaire

L’attaque du Bataclan n’aurait pas pu être évitée

Des doutes sur l’efficacité des dispositifs de sécurisation du territoire

— -

Pour ceux qui voudraient lire les retex, ils sont disponibles sur l’article Les plaies par arme à feu - balistique des armes à feu

A lire Les rapports, les référentiels sur les services d’urgence

AB

Matos news 3

vendredi 24 juin 2016

Les moniteurs de la douleur dont disposent les anesthésistes depuis 2010 surveillent le diamètre de la pupille de l’œil ou la fréquence cardiaque. «  Leur faiblesse vient du fait qu’ils sont basés sur un seul paramètre. L’avantage du nouveau moniteur que nous étudions est qu’il est multiparamétrique  ». Le système nerveux autonome et le système hormonal de l’organisme réagissent aux stimuli douloureux par divers mécanismes qui induisent des changements mesurables.

Le nouveau moniteur dénommé PMD 200 (pain monitoring device) est équipé d’une technologie mise au point par la compagnie Medasense Biometrics Ltd. en Israël. Il se compose d’une petite sonde que l’on pince au bout du doigt du patient. Cette sonde est munie de quatre capteurs. L’un d’entre eux enregistre une courbe de pléthysmographie, qui décrit les variations du volume sanguin au moyen d’une mesure de la pulsatilité des capillaires, ces petits vaisseaux entre les artères et les veines. À chaque battement cardiaque se produit une onde de pulsatilité dans les capillaires. Cette onde de pulsatilité permet de calculer la variabilité de la fréquence cardiaque.

Ce nouveau dispositif surveille continuellement ces paramètres physiologiques qui sont affectés par les stimuli douloureux et par l’administration d’analgésiques. Un algorithme mathématique analyse ces données physiologiques et les convertit en temps réel en un index de douleur appelé Nol (pour nociception level index). Les valeurs de cet index sont représentées sur une échelle de 0 à 100. Une valeur entre 0 et 10 signifie que le patient ne ressent pas de douleur et qu’on peut même alléger un peu les doses d’analgésiques. Une valeur entre 10 et 25 est idéale. Et une valeur dépassant 25 signifie que le patient est en douleur et qu’il faut augmenter les doses.

Lire la suite sur le forum

- Le site medasense

- Les articles sur la douleur

  • Douleur (le point de vue juridique)

AB

Matos news 2

samedi 21 mai 2016

Le laboratoire Dräger publie une alerte sur le remplissage des cuves de desflurane avec le produit du laboratoire Baxter.

Mesures de précaution au remplissage des cuves de desflurane Dräger

A lire et à diffuser autour de nous.

AB