Société Française des Infirmier(e)s Anesthésistes
Slogan du site
Descriptif du site
Porphyrie et anesthésie
Article mis en ligne le 8 novembre 2006
dernière modification le 23 juin 2021

par Arnaud Bassez

Définitions

Les porphyries sont un groupe de troubles de la voie de biosynthèse de l’hème présentant des symptômes neuroviscéraux, des lésions cutanées ou les deux. Toutes les porphyries proviennent d’un déficit partiel d’une des enzymes de la biosynthèse de l’hème (figure 1) et, excepté pour la porphyrie cutanée tardive, sont pour la plupart des maladies héréditaires monogéniques de transmission autosomique dominante. Le diagnostic clinico-biologique des porphyries nécessite l’identification des profils uniques de la surproduction des précurseurs de l’hème résultant de chaque déficit enzymatique

Figure 1 : biosynthèse de l’hème et porphyries associées.
porphyries hépatiques porphyries érythropoïétiques
(cliquez sur l’image)

Toutes les porphyries autosomiques dominantes montrent une pénétrance clinique incomplète. La majorité (90% parmi les familles suivant les dernières estimations) de ceux ayant hérité d’une porphyrie reste asymptomatique durant toute leur vie mais on ne peut prédire quels individus entrent dans cette catégorie. Les termes latent ou présymptomatiques sont utilisés pour décrire les individus, quelque soit leur âge, n’ayant jamais eu de symptômes de porphyrie bien que présentant la mutation familiale. Le terme rémission est utilisé pour décrire les individus chez qui les symptômes de la porphyrie ont été résolus.

 Porphyries aiguës

Les porphyries hépatiques aiguës : la Porphyrie Aiguë Intermittente (PAI), la Porphyie Variegata (PV) et la Coproporphyrie Héréditaire(CH)) sont caractérisées par des crises neuroviscérales aiguës épisodiques qui peuvent exceptionnellement être fatales. Les crises aiguës sont très rares avant la puberté, elles débutent habituellement entre 15 et 35 ans, principalement chez la femme. La majorité des patients ont une ou quelques crises, suivies par une rémission complète mais des crises récurrentes, qui peuvent parfois être liées au cycle menstruel chez la femme, apparaissent dans moins de 10% des cas. Les crises sont souvent déclenchées par les médicaments, l’alcool, les facteurs endocrinens, les infections ou les restrictions caloriques (jeûne).

 Porphyrie aiguë intermittente

La PAI est la plus fréquente des porphyries aiguës. Sa prévalence est estimée à 1/10 000 en Europe(*).Les crises neuroviscérales sont les principales manifestations cliniques, les lésions cutanées n’apparaissant jamais. Elle est due au déficit partiel en activité de la PBGD responsable d’une accumulation de précurseurs.

 Porphyrie variegata

Environ 60% des patients atteints de PV présentent seulement des lésions cutanées, 20% des crises neuroviscérales sans signe cutané et 20% les deux simultanément. La PV a une prévalence d’environ un tiers par rapport à la PAI dans la majorité des pays européens.

 Coproporphyrie héréditaire

Elle est la moins commune des porphyries aiguës. La majorité des patients présentent des crises aiguës accompagnées dans 30% des cas de lésions cutanées. Les lésions cutanées seules sont rares dans la CH.

 Porphyrie déficiente en δ aminolevulinate déshydrase

Cette PHA, ou porphyrie de Doss, est rarissime. Seulement sept patients ont été diagnostiqués en Europe depuis sa description en 1979. Tous ont développé des crises aiguës neuroviscérales, parfois dès l’enfance, avec/ou des neuropathies périphériques.

 Porphyries non aiguës

 Porphyrie cutanée tardive

La PCT est une porphyrie cutanée (peau fragile, bulleuse, hypertrichose, pigmentation) qui peut être acquise (type I, 80% des cas) ou héritée (type II, 20% des cas) de façon autosomique avec une faible pénétrance. La majorité des patients ont des dommages sous-jacents des cellules hépatiques avec une surcharge en fer, très fortement associée avec l’alcool, l’hépatite C et les mutations du gène de l’hémochromatose (HFE).

 Porphyrie érythropoïétique congénitale

La PEC est une affection autosomique récessive rare. Plus de 200 cas ont été diagnostiqués en Europe (*). La majorité des patients ont les symptômes peu après la naissance et ont une sévère photosensibilité, une érythrodontie et une anémie hémolytique. La greffe de moëlle osseuse est le seul traitement efficace.

 Protoporphyrie érythropoïétique

La PPE est une maladie autosomique dominante avec une faible pénétrance. Sa prévalence est estimée à 9/10 000 en Europe(*). Chez la plupart des patients, l’expression clinique nécessite une co-transmission d’un allèle faible présent dans environ 10% de la population. C’est la seule porphyrie présentant une photosensibilité aiguë sans fragilité cutanée ni bulles, commençant dès la petite enfance. Les complications hépatiques, dûes à l’accumulation de protoporphyrines dans les hépatocytes, se produisent dans moins de 2% des cas.

(*) : Les cahiers de l’Orphanet - Prévalence des maladies rares : données bibliographiques - Novembre 2009 n°1

 Protoporphyrie érythropoïétique dominante liée à l’X

La PPEDLX est une maladie dominante liée à l’X. Les signes cliniques sont exactement les mêmes que ceux observés avec la PPE.

 Autres porphyries

Des variants rares des porphyries autosomiques dominantes surviennent dans lesquels des mutations dans les gènes du HMBS (PAI homozygotes), du CPO (harderoporphyrie et CH homzygote), de l’UROD (porphyrie hépatoérythropoïétique) ou de la PPOX (porphyrie variegata homozygote) ont été identifiés dans les deux allèles. Ils entraînent des symptômes dès la petite enfance et la majorité est plus sévère que chez leur équivalent hétérozygote.

 Pourquoi ce nom de porphyries ?

On les appelle porphyries parce qu’elles provoquent l’accumulation :

* de substances chimiques rouges pourpre appelées porphyrines (du grec porphuritês "πορφúρεος" pour rouge pourpre)

* de molécules chimiques plus simples, souvent appelées “précurseurs” (acide δ-aminolévulinique et porphobilinogène, noms souvent abrégés en ALA et PBG) qui sont utilisées par l’organisme pour produire les porphyrines.

 Quelle est l’importance des porphyrines ?

Les porphyrines sont importantes dans notre organisme car elles se combinent avec le fer pour former l’hème, qui est un pigment rouge qui, en se fixant sur certaines protéines - les hémoprotéines -, possède la fonction vitale de permettre aux cellules de notre organisme d’utiliser l’oxygène. L’hémoglobine, ce pigment qui donne leur couleur à nos globules rouges, est la plus connue des hémoprotéines. Dans d’autres cellules, les hémoprotéines sont essentielles pour la respiration et beaucoup d’autres fonctions comme dans le foie, la transformation de nombreuses molécules chimiques ou médicamenteuses en des produits biologiquement actifs ou, au contraire, inactifs.

 Pourquoi les porphyrines et leurs précurseurs provoquent-ils des maladies ?

Toutes les porphyries sont chacune la conséquence d’un déficit spécifique de l’activité d’enzymes1 qui interviennent dans la chaine de biosynthèse de l’hème.

 Porphyries hépatiques : crises aiguës

Les porphyries hépatiques aiguës ont en commun le risque de crise de porphyrie aiguë. La crise aiguë est une urgence métabolique responsable de complications neurologiques potentiellement graves.
Ces complications sontt souvent déclenchées ou aggravées par des facteurs favorisants (jeûne, infection, prise de médicaments, d’alcool, stress, choc affectif...) et nécessitent une prise en charge hospitalière urgente.

Il faut évoquer une crise aiguë de porphyrie devant :

  1. * un syndrome douloureux abdominal intense inexpliqué pouvant s’accompagner de nausées et/ou de vomissements et d’une constipation ;
  2. * des signes psychiatriques d’apparition brutale : troubles de l’humeur, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation, état confusionnel, bouffées délirantes ;
  3. * des signes neurologiques variés : parésies, paralysies, myalgies, crises convulsives pouvant être aggravées par la prise de barbituriques.
  4. * des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hyponatrémie évoquent un syndrome de sécrétion inappropriée en hormones anti-diurétique (SIADH) ;
  5. * une atteinte du système nerveux neurovégétatif : myalgies, tachycardie, HTA ;

-Signes cliniques des crises aiguës de porphyries

Ils se présentent typiquement chez une femme jeune (bien que ces maladies soient autosomiques, 80 % des malades sont des femmes agées de 15 à 45 ans) et souvent en période prémenstruelle. Habituellement précédée d’une phase prodomique (asthénie, anorexie, insomnie), la symptomalogie clinique de la crise aiguë associe trois grands syndromes : douleurs abdominales, troubles neurologiques et/ou psychiques. Chacun peut exister isolément, précéder ou suivre les deux autres. Les signes abdominaux apparaissent généralement les premiers et associent fréquemment :

  1. * des douleurs intenses, continues ou paroxystiques, sans localisations prédominantes mais irradiant vers les membres inférieurs
  2. * des nausées puis des vomissements pouvant entraîner des troubles hydroélectriques importants
  3. * une constipation tenace alternant parfois avec des épisodes de diarrhée

L’examen clinique et radiologique ne révèle aucune anomalie objective. Une tachycardie, souvent sans fièvre, des épisodes d’hypertension artérielle et une hypersudation sont fréquemment constatés et relèvent d’une atteinte du système nerveux neurovégétatif.

Les troubles psychiques sont extrêmement polymorphes. Parfois isolés, ils sont associés au syndrome abdominal dans 30 % des cas. Souvent, ils se limitent à des troubles de l’humeur, irritabilité, émotivité, un syndrome dépressif et surtout une anxiété considérable. Plus rarement, ils réalisent un véritable tableau psychiatrique : délire d’interprétation, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation et confusion mentale.

Dans ce contexte, la constatation d’une coloration franchement anormale des urines en rouge, brun rouge "porto" doit faire évoquer le diagnostic. Mais cet élément majeur peut manquer car la coloration anormale apparaît généralement 30 à 60 minutes après émission. A ce stade, si aucune erreur thérapeutique n’est commise, l’évolution spontanée de la crise est le plus souvent favorable, à fortiori si un traitement adapté est appliqué et les éventuelles causes déclenchantes supprimées.

L’absence de diagnostic ou l’administration de médicaments inadaptés pour traiter la douleur (paracétamol IV, noramidopyrine...), ainsi que l’utilisation de drogues inductrices dites "porphyrinogènes" (voir le site drugs-porphyria) augmentent le risques de survenue de complications qui peuvent être de trois ordres :

  1. * une intervention chirugicale intempestive
  2. * une prise en charge psychiatrique abusive (pour diagnostic "d’histrionisme " par exemple)
  3. * une installation de complications neurologiques sévères

Ces atteintes neurologiques sont très hétérogènes et peuvent affecter le système nerveux périphérique et /ou central : myalgies, parésies parfois discrètes comme celles des extenseurs des doigts centraux de la main (à l’instar de la paralysie saturnine), paralysies flasques ascendantes des membres avec troubles sensitifs subjectifs intenses et amyotrophie, crises convulsives.

Ces manifestations peuvent être fatales (atteinte bulbaire, paralysie respiratoire) ou comporter des risques de séquelles graves (paralysies motrices). Rarement inaugurales, les atteintes neurologiques sont le plus souvent déclenchées ou aggravées par des thérapeutiques inadaptées, administrées en absence de diagnostic. L’évolution de ces troubles neurologiques est imprévisible. En cas d’évolution favorable, la récupération fonctionnelle peut être complète mais souvent longue à obtenir.

La crise aiguë est, dans plus de 50 % des cas, précipitée par des facteurs déclenchants. Les plus fréquents sont l’administration de médicaments nécessitant pour être métabolisés une induction hépatique de certains cytochromes P450 (barbituriques, sulfamides, oestro-progestatifs...), les régimes hypocaloriques, les épisodes infectieux, toutes les situations de stress et, chez la femme, le cycle menstruel ainsi que les traitements hormonaux. Il existe cependant une très grande variabilité intra et inter individuelle des signes cliniques rencontrés et de la susceptibilité aux facteurs déclenchants.

 Diagnostic biologique des porphyries aiguës hépatiques :

Le diagnostic de porphyrie est très souvent évoqué dans le contexte clinique décrit associé à la constatation d’urines foncées ou rouges. Cependant, le diagnostic de crise aiguë de porphyrie hépatique ne peut reposer que sur le dosage en urgence des précurseurs de l’hème : l’ALA et le PBG dans les urines (séparation en chromatographie d’échange d’ions suivi d’un dosage spectrophotométrique). Leur augmentation franche ( ALA > 10 X et PBG > 20 X) affirme la crise aiguë. Le profil d’excrétion des porphyrines dans les selles peut permettre dans la plupart des cas de différencier la PAI des autres porphyries aiguës (PV et CH). Dans 20 % des crises aiguës, il existe une hyponatrémie probablement liée à une sécrétion inappropriée de l’ADH. Elle est plus fréquemment associée aux formes convulsives ou psychiatriques. Le diagnostic devra ensuite être confirmé par une diminution de 50 % de l’activité de l’enzyme en cause. Ce dosage devra être effectué dans un centre de référence comme le CFP.

 Diagnostic biologique des porphyries

voir le tableau

 Traitements des porphyries aiguës et des porphyries cutanées

-Choix du médicament

* Recommandations suivant la porphyrie

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aiguë (PAI, PV,CH) ou une éruption cutanée de bulles (PC, et aussi PV et CH). Chez les porteurs de porphyries aiguë ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d’activation. L’âge, le sexe, de même que l’activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l’action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d’alcool, l’exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l’accouchement.

 Choix du médicament

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aiguë est toujours celui classé comme autorisé. Il ne faut pas prescrire ou administrer un médicament interdit sans une forte indication médicale et bien évaluer le rapport bénéfice/risque pour le patient.

Si l’on ne peut obtenir un médicament autorisé, il faut donner un médicament non classé. Les médicaments classés comme dangereux ne doivent être administrés qu’en cas d’indication sérieuse ou impérative et si l’on ne peut se procurer un médicament alternatif plus sûr. Il faut mettre en place des mesures de précaution pour les patients vulnérables. Contacter un médecin du CFP en cas de doute.

 Recommandations suivant les types de porphyries :

Porphyries hépatiques aiguës (PAI, PV, CH) :

Tout médicament interdit mais indispensable ("vital") doit être prescrit sous surveillance en fonction des caractéristiques propres de chaque patient et éventuellement sous traitement préventif à l’hôpital (perfusion glucosé + Normosang®) en accord avec le CFP.

  • * Anesthésie :
  • o dentaire : Articaïne Adrénalinée (Alphacaïne®, Ubistésin®, etc...)
  • + Porteur sain ou patient en rémission longue : contrôle urinaire le lendemain (échantillon des urines du matin, envoi au CFP)
  • + Patients chroniques (crises aiguës récurrentes) : à réaliser après discussion avec un médecin du CFP.
  • o Péridurale/ rachianesthesie : Bupivacaïne (Marcaïne®)
  • o Anesthésie générale : dans tous les cas, consulter le CFP
  • o Anesthésie cutanée de surface :
  • + Bupivacaïne (Marcaïne®)
  • + Pour les enfants, la crème EMLA® est autorisée

Porphyrie cutanée (PC Sporadique ou Familiale) :

Elle est nettement moins à risque que les porphyries hépatiques aiguës. Ce n’est pas une porphyrie "grave", les signes cutanés ne se déclenchent pas aussi rapidement qu’une crise aiguë et les "interdictions" médicamenteuses sont donc relatives.

Porphyries érythropoïétiques (PEC, PPE) :

* Elles ne sont pas concernées par les restrictions médicamenteuses, en dehors des molécules photosensibilisantes, de problèmes hépatiques ou allergies existants.

La liste des médicaments autorisés et interdits

Les medicaments de la porphyrie

Toutes les listes de médicaments contre indiqués dans le cas des porphyries hépatiques aiguës incluent les pilules contraceptives. Elles sont connues pour provoquer des crises aiguës, seules ou en interaction avec d’autres facteurs. Cela pose un problème pour les femmes qui ont déjà eu une crise ou en lien de parenté avec une autre en ayant eu. Naturellement, les questions à propos des risques avec les pilules contraceptives ou d’autres traitements hormonaux sont quelques unes parmi les plus fréquentes rencontrées par les médecins suivant ces patientes et leur famille.

Bien qu’il n’y ait aucun doute que les pilules contraceptives, notamment leur composant progestatif, peuvent provoquer des crises aiguës, il est également bien établi que de nombreuses femmes atteintes de porphyrie hépatique aiguë prennent la pilule sans problème. Malheureusement, il n’existe pas de méthode sûre pour prédire comment une femme réagira, qu’elle soit porteuse ou symptomatique.

L’unique approche sans risque est l’utilisation de contraception mécanique comme le stérilet et d’éviter l’utilisation d’hormones.

Cependant, ces conseils ne sont pas toujours pris en compte surtout par les femmes n’ayant jamais eu de symptôme ou prenant déjà la pilule avant d’avoir été diagnostiquées.

Les préparations hormonales injectables (comme le Depo-Prova©) ou implantables sont particulièrement dangereuses - elles ne peuvent pas être retirées en cas de crise - et ne doivent jamais être utilisées.

  • Les femmes ayant déjà eu une crise aiguë, même celles supportant très bien la pilule avant, doivent éviter la contraception hormonale. Si, après discussion avec leur médecin traitant, celles-ci décident malgré tout de continuer leur traitement hormonal, elles doivent prendre conscience qu’elles courrent un risque réel de survenue d’une nouvelle crise. Cette mise en garde est également valable pour les femmes atteintes de PV ou de CH ayant uniquement des symptômes cutanés provoqués par ces traitements, sans douleurs abdominales ou autres signes de porphyrie aiguë.
  • Les femmes qui n’ont jamais eu de symptômes mais appartenant à une famille dont au moins un membre est atteint de porphyrie aiguë doivent se faire dépister. Dans le cas où elles sont diagnostiquées, elles doivent suivre les conseils ci dessus. Ceci est extrêmement important pour les adolescentes et jeunes femmes d’une vingtaine d’années, âges auxquels la première crise se produit le plus souvent. Le risque de déclencher une crise peut être plus élevé chez les femmes atteintes de PAI , avec un fort taux de PBG urinaire ou les deux ensemble. Si, après avoir eu toutes les informations complètes à propos des porphyries aiguës par leur médecin traitant et le CFP, elles décident de commencer ou de continuer la prise de pilule contraceptive, elles doivent faire un test urinaire pour le PBG. Si le niveau est haut, la décision à propos de la pilule peut être reconsidérée. Chaque femme de cette catégorie doit faire des dosages urinaires de PBG à intervalles régulières pendant plusieurs mois. Si le taux de PBG augmente progressivement, la prise de pilule doit être immédiatement stoppée. Elles doivent également signaler à leur médecin traitant ou au CFP, toute apparition de douleurs abdominales ou autres indicateurs potentiels de développement de porphyrie aiguë.
  • Les femmes n’ayant jamais eu de symptômes et prenant déjà la pilule avant qu’elles ne soient diagnostiquées veulent le plus souvent continuer. Cependant, il existe un risque que la pilule facilite le déclenchement d’une crise aiguë par d’autres facteurs comme l’alcool, le stress, les médicaments ou les infections. Les tests urinaires pour le PBG sont indispensables et la décision de poursuivre la pilule doit être prise uniquement après discussion avec leur médecin traitant et le CFP.
  • Les dispositions ci-dessus concernent uniquement les pilules contraceptives orales contenant des progestatifs et des œstrogènes combinés ou à base de progestatifs seuls. Certaines applications intra utérine (Mirena© par exemple) contiennent un progestatif ayant principalement une action locale au niveau de l’utérus et ne pénètre dans le sang qu’en très petites quantités. L’expérience montre que ce type de traitement entraîne, le cas échéant, un très faible risque de provoquer une crise aiguë. Les contraceptifs oraux d’urgence (pilule du lendemain) contiennent une très grande dose de progestatifs et sont dangereux. L’utilisation d’un dispositif intra-utérine est l’alternative sûre.
  • Toutes ces remarques concernent uniquement les porphyries hépatiques aiguës. Les œstrogènes contenus dans la pilule peuvent accentuer les signes cutanés dans le cas de la porphyrie cutanée mais les crises aiguës ne surviennent pas sous ces conditions. De plus, le traitement de la porphyrie cutanée est efficace même sans arrêter la prise de la pilule dans le cas où une solution intermédiaire n’est pas envisageable.

Source : le site du Centre Français des Porphyries.

A consulter : drugs.porphyria

— -

Arnaud BASSEZ

IADE- formateur AFGSU-NRBC

Administrateur