L’hyperthermie maligne est une maladie pharmacogénétique des muscles squelettiques qui se traduit par une réponse hypermétabolique à l’exposition à des gaz anesthésiques volatiles puissants (comme l’halothane, le sevoflurane, le desflurane et la succinylcholine, un relaxant musculaire dépolarisant) et aussi, rarement chez l’homme, à des stress comme l’exercice physique intense et la chaleur.
L’incidence des réactions d’hyperthermie maligne varie de 1 cas sur 5 000 anesthésies à 1 sur 50 000 à 100 000 anesthésies. Cependant, la prévalence des anomalies génétiques associées pourrait être d’un individu sur 3 000. L’hyperthermie maligne affecte les hommes, certaines espèces de cochons, les chiens, les chevaux et probablement d’autres animaux.
L’élévation du taux de dioxyde de carbone expiré est le facteur de diagnostic précoce du syndrome le plus spécifique. Les signes classiques de l’hyperthermie maligne comprennent : hyperthermie de grande ampleur, tachycardie, tachypnée, augmentation de la production de dioxyde de carbone, augmentation de la consommation d’oxygène, acidose, rigidité musculaire, rhabdomyolyse, signes tous liés à une réponse hypermétabolique.
Chez l’homme, ce syndrome se transmet sur le mode autosomique dominant. Les changements pathophysiologiques de l’hyperthermie maligne sont dus à une élévation incontrôlée du calcium myoplasmique, ce qui active les processus biochimiques liés à l’activation musculaire. En raison du manque d’ATP, l’intégrité de la membrane musculaire est menacée, ce qui entraîne une hyperkaliémie et une rhabdomyolyse. Dans la plupart des cas, l’étiologie du syndrome est une anomalie du récepteur à la ryanodine.
Plus de 90 mutations ont été identifiées au sein du gène RYR-1 (localisé sur le chromosome 19q13.1) et au moins 25 d’entre elles provoquent une hyperthermie maligne. Les tests diagnostiques reposent sur l’évaluation in vitro de la contraction d’une biopsie musculaire en réponse à l’halothane, la caféine, et d’autres substances. Cependant, l’identification des mutations génétiques a mené à l’introduction (limitée pour l’instant) de tests génétiques visant à détecter une susceptibilité à l’hyperthermie maligne.
La génétique moléculaire sera de plus en plus utile, avec les progrès de sensibilité du dépistage génétique, pour l’identification des personnes à risque. Le dantrolène-sodium est un antagoniste spécifique des changements pathophysiologiques de l’hyperthermie maligne et devrait être disponible partout où une anesthésie générale est pratiquée. Le syndrome peut être fatal s’il n’est pas traité, mais grâce aux progrès importants concernant la compréhension de ses manifestations cliniques et de sa physiopathologie, la mortalité due à l’hyperthermie maligne est passée de 80% il y a trente ans à moins de 5% aujourd’hui.
Editeur(s) expert(s) : Dr Mark DAVIS – Dr Danielle JAMES – Dr Neil POLLOCK – Dr Henry ROSENBERG – Dr Kathryn STOWELL – Dernière mise à jour : Avril 2007
source : orpha.net
Agents déclenchant :
Fluothane (halothane),
Ethrane (enflurane),
Forène (isoflurane),
Suprane (desflurane),
Sévorane (sévoflurane),
Célocurine (suxaméthonium).
Signes évocateurs d’hyperthermie maligne (HM)
Hypercapnie (ä PETCO2)
Rigidité
Acidose respiratoire et métabolique
Tachycardie
Tachyarythmie
Hyperthermie
Sueurs
Cyanose
Marbrures
Spasme des masséters
Urines rouges (myoglobinurie)
CPK post-opératoire
Suggestions thérapeutiques en cas d’HYPERTHERMIE MALIGNE
ARRÊTER LES AGENTS ANESTHÉSIQUES VOLATILS. ÔTER LES CUVES ET PURGER LE CIRCUIT EN OXYGÈNE PUR.
HYPERVENTILER AVEC OXYGÈNE 100 % (2 à 3 fois la ventilation du patient).
– Flacons de 20 mg de poudre à diluer avec 60 ml d’eau stérile. – Injecter 2,5 mg/kg intra-veineux direct, le plus vite possible.
Bicarbonate de sodium I.V. 1 à 2 mEq/kg.
En même temps, refroidir par toutes les voies : la peau, la plaie opératoire, les perfusions I.V.
Changer le circuit anesthésique (y compris la chaux sodée).
La réponse au dantrolène doit apparaître dans les minutes qui suivent l’injection. Sinon, répéter jusqu’à 10 mg/kg en se basant sur la fréquence cardiaque, la rigidité musculaire et la température. La dépression myocardique provoquée par le dantrolène reste modérée.
Surveiller : diurèse, kaliémie, calcémie, pH et gaz du sang artériels et coagulation. Traiter l’hyperkaliémie par perfusion de glucose, insuline.
Réaliser un E.C.G.
Provoquer une diurèse supérieure à 1 ml/kg/H (sonde vésicale obligatoire) par remplissage et réhydratation.
Surveillance obligatoire en réanimation pendant au moins 24 heures car la crise d’HM peut se reproduire. Transport avec DANTRIUM en SAP : 1 mg/kg/H, puis 1 mg/kg/4 H en fonction des signes HM.
Surveiller la température centrale.
Après stabilisation, il est possible de passer au dantrolène par voie orale. Les doses proposées (mais non validées) sont de 4 mg/kg/jour en doses fractionnées, pendant 48 heures.
Surveiller les taux sanguins de CPK, Calcium et Potassium jusqu’à leur retour à la normale.
Remettre à la famille un document écrit l’informant du diagnostic.
ATTENTION : Ce protocole peut ne pas convenir à tous les patients et doit être modifié en fonction de cas particuliers. Ne pas associer bloqueurs calciques et dantrolène.
L’AGILUS (dantrolène)
FORMES et PRÉSENTATIONS
Poudre (lyophilisée, jaune-orangé) pour solution injectable.
Flacon, muni d’un bouchon en caoutchouc et d’un opercule. Boîte de 6.
COMPOSITION
Chaque flacon contient 120 mg de dantrolène sodique hémiheptahydraté.
Après reconstitution avec 20 ml d’eau pour préparations injectables, chaque millilitre de solution contient 5,3 mg de dantrolène sodique hémiheptahydraté.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon contient 3 530 mg d’hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.
La spécialité hybride AGILUS et la spécialité de référence DANTRIUM INTRAVEINEUX diffèrent également par leur composition en excipients [cf fiche HAS pdf] :
présence de deux excipients à effets notoires (hydroxypropylbétadex [une cyclodextrine] et macrogol) contenus dans la spécialité hybride AGILUS pour augmenter la solubilité du dantrolène et réduire ainsi le temps de préparation et le volume de liquide, tandis que la spécialité DANTRIUM INTRAVEINEUX contient du mannitol et de l’hydroxyde de sodium. La présence d’hydroxypropylbétadex est associée à des mises en garde et précautions d’emploi (cf. Encadré 1). Le risque de perte de l’audition est inscrit au Plan de gestion des risques (PGR) d’AGILUS en tant que risque important potentiel.
Encadré 1 – Précautions d’emploi associés à la présence d’hydroxypropylbétadex
L’hydroxypropylbétadex a été associé à une ototoxicité lors d’études effectuées chez l’animal, et des cas de déficience auditive ont été observés lors d’études réalisées dans d’autres contextes cliniques. Or, des cas de déficience auditive ont été rapportés à des niveaux d’exposition à l’hydroxypropylbétadex comparables à ceux de la plage la plus élevée des doses recommandées d’AGILUS. Le plus souvent, cette baisse d’audition a été transitoire et de sévérité légère à modérée.
Le diagnostic doit être réévalué chez les patients nécessitant des doses élevées d’AGILUS (supérieures à 10 mg/kg)
La formulation d’AGILUS permet ainsi de réduire le temps de préparation, le volume de solvant et le nombre de flacons nécessaires pour atteindre la dose prescrite :
la reconstitution d’AGILUS est réalisée avec 20 mL d’eau pour préparations injectables (PPI) en agitant pendant environ 1 minute, contre un volume de 60 mL d’eau PPI pour la reconstitution de DANTRIUM qui nécessite par ailleurs une étape supplémentaire de filtration de la solution reconstituée avec le dispositif de filtration à usage unique fourni ;
pour atteindre la dose initiale de dantrolène de 2,5 mg/kg de poids corporel chez les patients pédiatriques et adultes, il faut respectivement de 1 à 2,5 flacons de la spécialité hybride AGILUS contre 8 à 10 flacons chez l’adulte de la spécialité DANTRIUM INTRAVEINEUX
Nouvelles recommandations pour une approche pratique du dépistage génétique de l’hyperthermie maligne
27 mai 2026
Une étude récemment publiée propose une nouvelle approche progressive pour aider les cliniciens à identifier les patients susceptibles de développer une hyperthermie maligne (HM), en mettant l’accent sur le rôle croissant des tests génétiques en Amérique du Nord, où l’accès aux tests diagnostiques traditionnels est de plus en plus difficile (Anesthesiology 2026;144[4]:776-783).
Menée par des experts basés aux États-Unis et au Canada, cette étude vise à répondre à une question cruciale pour les anesthésiologistes : comment évaluer le risque d’HM alors que le test diagnostique de référence reste accessible à un nombre restreint de patients ?
« L’HM peut entraîner une réaction potentiellement mortelle chez les patients prédisposés », explique le Dr Sheila Riazi, auteure principale de l’étude, anesthésiologiste au University Health Network et professeure au département d’anesthésiologie et de médecine de la douleur de l’Université de Toronto, en Ontario. Il est donc primordial d’identifier ces patients à l’avance, de connaître leurs antécédents familiaux et de leur administrer une anesthésie sûre.
Cette urgence explique en partie l’importance du dépistage.
Teeda Pinyavat, MD, professeure agrégée d’anesthésiologie et directrice de la ligne d’assistance téléphonique sur l’hyperthermie maligne (HM) au centre médical Irving de l’université Columbia, à New York, a également souligné que l’HM peut être difficile à anticiper cliniquement, car les patients à risque semblent souvent en parfaite santé.
« Il n’existe pas vraiment de phénotype visible pour l’HM », a déclaré Pinyavat. « De nombreuses personnes présentant des épisodes d’HM sont en parfaite santé. »
Le diagnostic est d’autant plus complexe que le test le plus fiable est de plus en plus difficile d’accès, notamment en Amérique du Nord. Bien que le test de contracture à la caféine-halothane (TCAH), basé sur une biopsie musculaire, soit depuis longtemps considéré comme la méthode de référence pour déterminer la prédisposition à l’HM, il est invasif, coûteux et disponible dans très peu de centres.
Actuellement, le test CHCT est proposé à l’Hôpital général de Toronto, à l’Université du Minnesota à Minneapolis et à l’Université des services en uniforme à Bethesda, dans le Maryland. Cependant, le programme de Bethesda est réservé aux patients liés au milieu militaire, ne laissant que deux centres en Amérique du Nord ouverts au grand public.
« Il existe très peu de centres de dépistage, et beaucoup ont perdu leur financement car leur fonctionnement est coûteux et nécessite un personnel spécialisé important », a déclaré Pinyavat.
« Nous sommes face à un dilemme : si nous proposons des tests génétiques aux patients, nous ne pouvons pas offrir le test CHCT à tous ceux qui consultent pour suspicion de maladie », a ajouté Riazi. « C’est ce qui nous a motivés à rédiger cet article : aider les praticiens en consultation préopératoire à réaliser une évaluation rapide du risque de susceptibilité à l’hyperthermie maligne. »
Les tests génétiques ciblant les gènes liés à l’hyperthermie maligne pourraient contribuer à combler cette lacune, car ils sont devenus beaucoup plus abordables et accessibles qu’auparavant, ce qui en fait un outil de première intention plus pratique pour de nombreux patients et leurs familles.
Toutefois, les auteurs prennent soin de ne pas présenter la génétique comme une solution miracle. Riazi a souligné que les tests génétiques actuels ne détectent pas encore tous les patients susceptibles.
« La sensibilité des tests génétiques est d’environ 70 %, ce qui signifie que si vous suspectez fortement d’être atteint de la maladie et que le résultat du test génétique est négatif, il existe 30 % de chances que vous soyez tout de même malade », a-t-elle expliqué.
Pinyavat a convenu que l’accès élargi aux tests génétiques est utile précisément en raison de la difficulté et du coût associés à l’accès aux tests de contracture par biopsie musculaire. Elle a ajouté que même si un test génétique négatif n’élimine pas le risque, les cliniciens connaissent désormais suffisamment les principaux gènes impliqués pour que le test reste très utile en pratique.
« Même si le test génétique est négatif, le risque n’est pas nul, mais nous avons la chance de connaître de nombreux gènes responsables de l’hyperthermie maligne », a-t-elle conclu.
Plutôt que de considérer un résultat génétique comme une réponse isolée, l’étude propose un parcours clinique qui débute par quelques questions fondamentales : le patient a-t-il des antécédents personnels d’hyperthermie maligne (HM) ou a-t-il déjà présenté une réaction à une anesthésie inhalée ? Y a-t-il des cas d’HM ou de prédisposition à l’HM dans sa famille ? Le patient ou des membres de sa famille ont-ils subi un test génétique pour l’HM ?
Un organigramme inclus propose ensuite une stratégie de prise en charge détaillée en fonction des réponses du patient à ces questions.
« L’algorithme montre qu’il peut être nécessaire, à un moment donné, d’orienter un patient vers un centre de diagnostic pour des tests de contracture, mais il devrait permettre de réduire le nombre de patients qui nécessitent finalement une biopsie musculaire », a déclaré Riazi.
Darlene Mashman, MD, professeure agrégée au département d’anesthésiologie de la faculté de médecine de l’université Emory, à Atlanta, a déclaré que la force de cette approche réside dans sa capacité à aborder la question sous l’angle de l’évaluation des risques et de la prise de décision périopératoire, plutôt que comme un simple diagnostic binaire.
« Il ne s’agit pas d’un outil de diagnostic. Il vise à faciliter la prise en charge clinique des patients en évaluant leur risque d’hyperthermie maligne », a-t-elle déclaré.
Elle a également souligné l’utilité de cette méthode, car elle prend en compte non seulement le patient individuel, mais aussi les membres de la famille potentiellement concernés.
« Elle comprend non seulement des recommandations sur le risque d’hyperthermie maligne et sa prise en charge, ainsi que sur l’utilisation d’anesthésiques non déclencheurs, mais elle insiste également sur l’importance d’impliquer les membres de la famille dans la compréhension de ce risque », a-t-elle précisé.
Cette nuance est d’autant plus importante que de plus en plus de patients arrivent avec des résultats d’analyses génétiques déjà en main. Selon Mashman, d’après son expérience, les cas les plus complexes ne concernent souvent pas les variants clairement pathogènes, mais les résultats plus ambigus, difficiles à interpréter sans un tableau clinique complet.
« Cela montre bien qu’un test génétique ne peut être considéré isolément », a-t-elle conclu.
De plus, les variants génétiques de signification incertaine peuvent être particulièrement déroutants, et cette feuille de route aide les cliniciens à poser les bonnes questions et à élaborer un protocole anesthésique approprié lorsqu’une susceptibilité accrue est suspectée.
Les antécédents familiaux, bien qu’imparfaits, demeurent l’un des outils de dépistage les plus utiles à la disposition des cliniciens.
« L’hyperthermie maligne est une maladie suffisamment grave pour que, lorsqu’un membre de la famille est diagnostiqué, cette information se transmette souvent », a déclaré Riazi. Cependant, elle a souligné : « En médecine, le biais de mémoire est inévitable. Il arrive que les gens oublient des choses, ce qui peut malheureusement conduire à ce que des antécédents familiaux d’hyperthermie maligne ne soient pas mentionnés lors de l’évaluation préopératoire. »
« Bien souvent, cela passe inaperçu », a ajouté Pinyavat. « Un membre de la famille du patient a peut-être souffert d’hyperthermie maligne sans que le patient en soit informé. »
Elle a toutefois précisé que cela n’en diminue pas la valeur.
« Les antécédents familiaux ne constituent pas une certitude absolue », a conclu Pinyavat. « Mais c’est à ce jour le meilleur outil de dépistage dont nous disposons pour une affection aussi rare ; nous avons la chance qu’il existe un mode de transmission héréditaire qui permette son dépistage. »
L’article aborde également d’autres situations cliniques complexes, notamment en obstétrique et chez les patients souffrant de coup de chaleur à l’effort, de rhabdomyolyse ou d’hyperCKémie persistante. L’objectif de la recherche, soulignent Riazi et ses collègues, n’est pas d’éliminer totalement l’incertitude, mais de fournir aux anesthésiologistes un cadre plus pratique pour évaluer le rapport bénéfice-risque lorsque des tests définitifs ne sont pas envisageables.
« Je pense que nous devons simplifier toutes les étapes de ce processus de dépistage afin de le rendre plus accessible et plus facile à mettre en œuvre, et ainsi permettre à un plus grand nombre de centres d’établir un diagnostic définitif », a déclaré Riazi.
Mashman, Pinyavat et Riazi n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts.
Par Ethan Covey
traduit depuis le site source
source : anesthesiologynews.com
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